2023/5/8 16:39:01 阅读：328 发布者：
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编者按：
科技兴则民族兴，科技强则国家强。为了更好的展现学校科研动态，增强广大科研工作者的认同感、归属感、自豪感，激发科研创新活力、促进学科交叉融合，科学研究院将持续汇总报道校内各单位重要科研进展，诚邀各单位积极来稿。
内容速览
1.化学学院陈小明/张杰鹏/周东东团队提出客体主导的门控吸附行为进行高效乙醇脱水
2.生命科学学院杨建华/屈良鹄团队发现新类型非编码RNA调控RNA剪接和修饰
3.海洋科学学院卢建国副教授团队于海底峡谷沉积物微生物群落组装和功能研究取得新进展
4.材料学院戴叶婧/李斌团队提出无铅压电陶瓷巨大电致应变响应的缺陷偶极子调控策略
5.中山医学院黎明涛教授团队发表帕金森病小鼠细胞类型和脑区特异翻译图谱
6.肿瘤防治中心徐瑞华教授团队研究成果助力食管癌免疫治疗精准化
01
化学学院陈小明/张杰鹏/周东东团队提出客体主导的门控吸附行为进行高效乙醇脱水
清洁燃料生物乙醇的推广使用可有效缓解能源危机和环境危机，而生物乙醇的生产关键在于从发酵液（~12%乙醇）中脱水并富集乙醇，以此获得燃料级纯度（99.5%）的乙醇。但是，蒸馏只能获得乙醇含量为95.6%的恒沸物。
吸附是一种潜在的高效分离方式，PCP/MOF等新型多孔材料已在众多分离体系中表现出应用潜力，但依然还存在很多问题。例如，吸附量与选择性之间的矛盾还难以解决，绝大多数PCP/MOF的水稳定性偏低。
陈小明院士和张杰鹏教授团队在PCP/MOF领域开展了系统研究。他们开拓了高稳定性的金属多氮唑框架（metal azolate framework, MAF）体系，但大多是疏水的（Chem. Rev. 2012, 112, 1001; J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 7217）。他们还提出了“亲水孔道捕获疏水分子”（Nat. Commun. 2015, 6, 8697）、“控制客体分子构型调控吸附选择性”（Science 2017, 356, 1193）、“中间尺寸分子筛”（Nat. Mater. 2019, 18, 994）等多种新的吸附分离机制。尤其是，他们提出了动力学控制柔性和门控吸附的概念，改变了对动力学分离和分子筛分离的认知。他们还系统研究总结了各种结构柔性对分离性能的影响，并指出了相关研究的核心问题（Acc. Chem. Res. 2022, 55, 2966）。例如，常见的开孔行为（Gate opening，称为Pore opening更合适）在混合物分离中怎样才能避免共吸附和泄露。
常见孔结构在单组分和混合组分时的吸附分离行为
近日，陈小明/张杰鹏/周东东团队进一步拓展了门控吸附行为的定义，提出了客体主导的门控吸附概念（传统门控概念只考虑主体柔性）。他们将亲水的羟基引入多氮唑类配体中，再与醋酸镉和醋酸锌分别构筑了两例多孔MAF材料（MAF-45和MAF-46），可用于模拟发酵液（10%乙醇）和恒沸混合物（95%乙醇）的水/乙醇分离，直接获得燃料级乙醇。得益于水吸附诱导的开孔效应，模拟发酵液/恒沸物经过MAF-46一次吸附可获得燃料级乙醇的量高达0.42/28.7 mmol g-1。更有趣的是选择性高达228，说明伴随着开孔行为的共吸附极少或可忽略。分子动力学模拟表明，水和乙醇均可以在大孔相中自由扩散，但优先吸附的水占据孔窗位置，可充当“门板”对后续进入的水/乙醇客体产生门控效应，体现了客体主导的门控吸附行为。
客体主导的门控吸附行为可以解释很多不合常理的吸附分离行为，也为解决吸附量和选择性之间的矛盾提供了一个解决方案。
以上研究成果以“Water-Stable Metal Azolate Frameworks Showing Interesting Flexibilities for Highly Effective Bioethanol Dehydration”为题发表在Angewandte Chemie International Edition上。文章第一作者为硕士研究生唐玉成，通讯作者为周东东副教授和张杰鹏教授。
来源：中山大学化学学院
“陈小明/张杰鹏/周东东团队：客体主导的门控吸附行为：高效乙醇脱水发表于Angew. Chem. Int. Ed.”
02
生命科学学院杨建华/屈良鹄团队发现新类型非编码RNA调控RNA剪接和修饰
RNA除了用来合成蛋白质的遗传密码之外，还嵌入了第二层遗传信息—即RNA高级结构和序列基序。因此，揭示具有特定结构和序列基序（motif）的新类型非编码RNA (ncRNA) 及其功能机制是理解细胞遗传信息传递的核心任务之一。NcRNA通常通过不同的二级或三级RNA结构基序与 RNA 结合蛋白 (RBP) 相互作用去执行调控功能。其中，Kink-turn (K-turn) 结构是一类几乎存在所有生物中的三级（3D）RNA结构基序，并广泛存在于mRNA与各类ncRNA中2-6。K-turn结构及其结合蛋白15.5K在RNA代谢和疾病发生发展过程中发挥重要的调控功能2-6。然而由于目前缺乏有效的实验与计算机技术去鉴定具有K-turn结构的RNA（ktRNA），因此K-turn结构在转录组中的分布、表达、结构特性及功能机制都有待全面阐释。
由于目前的RIP-seq和RNA-seq方法经常对长度大于50个核苷酸（nt）的RNA进行片段化及利用随机引物进行RT-PCR扩增后测序，从而导致这些方法无法测定全长的ncRNA和无法发现 ncRNA 上的序列和结构基序及其距离RNA末端的精确位置。针对这些问题，研究团队首先通过开发RIP-PEN-seq技术去测定人和小鼠中与15.5K蛋白互作的全长ncRNA分子（20-500个核苷酸），并进一步根据K-turn结构特性开发了kturnSeeker算法分析这些RIP-PEN-seq测序数据。kturnSeeker软件除了鉴定绝大多数已知的前向（forward） ktRNA（fktRNA）和600多个新的fktRNA，还发现390多个新的后向ktRNA。
研究团队通过结构和基序富集分析这些新的后向ktRNA，发现它们都具有以下的规律性特征：（1）具有后向K-turn结构基序；（2）后向K-turn结构基序具有距离这些ktRNA的5'端4个核苷酸和3'端2个核苷酸的规律；（3）后向K-turn结构的5'端包含了CUGA及3'端包含了UGAUG的保守基序。应用RIP-PEN-seq和kturnSeeker于小鼠的细胞同样发现以上的规律性特征。此外，研究团队进一步联合了RIP-PEN-seq和SHAPE-MaP等技术发展了RIP-PEN-SHAPE-MaP方法证实了后向ktRNA的确是以这3个结构和序列特征形成K-turn并与15.5K蛋白互作。因此基于这些规律性特征，它们被命名为具有规律性后向K-turn结构基序的新类型ncRNA（bktRNA）。
开发新的RIP-PEN-seq测序技术和计算机算法kturnSeeker发现人类的bktRNA
研究团队进一步通过对bktRNA进行结构折叠（folding）特性分析发现它们与其它依赖金属离子折叠的ktRNA明显不一样，bktRNA的序列组成及其与15.5K蛋白的互作可能共同决定了其折叠成稳定的后向K-turn结构。同时，通过删除和突变bktRNA1的后向K-turn结构发现后向K-turn结构基序对于bktRNA1的加工、成熟及稳定存在是必不可少的。并通过开发基于荧光标记的引物延伸技术（irPE）及利用CRISPR/Cas9敲除技术和回复实验等手段，证实了bktRNA1及其后向K-turn结构基序对于介导U12 snRNA的第八位腺嘌呤核苷酸（Am8）的2'-O-甲基化修饰是必不可少的。进一步通过实验表明由bktRNA1介导的U12 上2'-O-甲基化修饰对于将ZCRB1募集到 U11–U12 di-snRNP复合体以及U12型内含子的剪接是必须的。另外还通过利用Prime Editing技术也证实在体内突变后向K-turn结构基序会影响与15.5K蛋白的结合和局部内含子剪接。这些结果表明bktRNA是依赖于后向K-turn结构基序调控局部内含子剪接。
这项研究工作通过开发多种新实验方法和计算机算法发现了在固定位置具有后向K-turn结构和序列基序的新类型bktRNA，揭示了由bktRNA、RNA甲基化和RNA剪接体的相互作用（crosstalk）形成的新层次基因表达调控机制。这项工作将为发现其他bktRNA/ncRNA及剖析它们在细胞和疾病中的功能机制研究打开了大门和提供全新的解决方案。
以上研究成果以“RIP-PEN-seq identifies a class of kink-turn RNAs as splicing regulators”为题发表在期刊Nature Biotechnology。中山大学生命科学学院为第一作者单位。
来源：中山大学生命科学学院
“杨建华/屈良鹄团队发现新类型非编码RNA调控RNA剪接和修饰”
03
海洋科学学院卢建国副教授团队于海底峡谷沉积物微生物群落组装和功能研究取得新进展
深海微生物在物质循环和能量转移中发挥关键作用。海底峡谷作为陆源碎屑物质从近岸向深海输送的主要通道，是深海微生物最活跃的栖息地之一。与开阔大陆坡相比，海底峡谷剖面的微生物群落结构及其功能显示出更高的异质性和时间变异性。然而，受样品的限制，深海峡谷沉积物的微生物多样性及其分布的驱动因素鲜有研究。
本研究选取位于海南东部陆坡万户海山区的“拐弯”型海底峡谷及溢岸区为研究对象。2019年，海洋地质研究团队通过搭乘“深海勇士”号载人深潜器，获取了该区峡谷内部和溢岸区的高精度海底地形数据、原位沉积物柱状样和高分辨率视频录像等资料。该海底峡谷下游段发育海山，以该海山区为界，海底峡谷可分为三段：上游段、拐弯区以及下游段。在拐弯区，峡谷发生近90°的拐弯。
在海山正地形影响下，海底峡谷的物质供应、输运方式具有特殊性，深水沉积团队已对该“拐弯型”海底峡谷的地貌-沉积演化过程进行了研究。拐弯区作为海底峡谷输运路径的转折点势必会对各种影响因素产生响应并形成特殊生境。研究区深度位于南海大洋环流特殊“三明治”结构中的底层，其海底生境的营养状况可能受到南海深层水温盐密、含氧量及富营养程度等特性的影响。在南海深层水和海底峡谷浊流等沉积搬运综合作用下，使得研究区具有复杂的、特殊的生境。
基于此，本研究通过16S/18S rDNA扩增子测序和宏基因组测序技术揭示了该峡谷沉积物中的微生物多样性、群落组装机制及其潜在功能。研究提出了一些新的发现，包括：①表层微生物多样性远低于深层微生物多样性；②古菌和细菌分别在表层和深层占主导；③浊流的存在与否所导致的沉积物堆积速率变化在微生物群落垂直更替中起着关键作用；④研究区域的微生物具有介导硫、碳和甲烷循环的巨大潜力。
沉积地质学作用下的深海峡谷沉积物中的微生物多样性、群落组成与元素地化循环
以上研究成果以“Microbial Diversity, Community Turnover, and Putative Functions in Submarine Canyon Sediments under the Action of Sedimentary Geology”为题发表在期刊Microbiology Spectrum。刘华林博士后（已出站）为文章的第一作者，卢建国副教授为通讯作者。
来源：中山大学海洋科学学院
“海院科研动态（76）| 海底峡谷沉积物微生物群落组装和功能研究取得新进展”
04
材料学院戴叶婧/李斌团队提出无铅压电陶瓷巨大电致应变响应的缺陷偶极子调控策略
压电致动器具有位移准确、体积小、响应快、功耗低等优点，是一种能够直接将电能转换为应变或应力的关键电子器件，广泛应用电子工业、汽车工业、航空航天等领域。对于压电致动器来说，电场诱导的应变是最关键的参数，它在很大程度上决定了压电致动器的行程、精度和效率。目前，压电致动器由含铅体系占据主导地位，迄今为止报道的大于1%的单极电应变值大多来自于铅基单晶或陶瓷，但含铅材料的使用也引起了越来越多的环境和健康问题。
在过去的十年里，各国研究者专注于无铅压电体系电致应变性能的提高，并取得了一系列进展。其中，戴叶婧等人基于对缺陷偶极子的深入理解和系统工作，提出通过调控压电陶瓷中的缺陷偶极子极性大小、排布方式等（Applied Physics Letters 108 (2016) 172906；Acta Materialia 200 (2020) 35-41），可对压电陶瓷的电致应变性能产生显著影响。在无铅压电陶瓷体系中，(Bi0.5Na0.5)TiO3（BNT）基压电陶瓷通过电场诱导可逆遍历弛豫-铁电相变和缺陷调控，可实现较大的单极电致应变响应（0.45~1.12%）。不过，此前报道的具有大单极电致应变响应的材料体系，普遍存在应变迟滞大和抗疲劳性能差等问题。因此，如何在实现高电致应变性能的同时，有效减小应变迟滞以及提高抗疲劳性能，成为无铅压电材料实现应用的关键。
中山大学材料学院戴叶婧/李斌团队提出了一种利用离子掺杂形成与基体自发极化取向一致的缺陷偶极子的设计思想，采用反应模板晶粒生长法制备了<00l>取向的Bi0.5(Na0.82K0.18)0.5TiO3-Sr/Nb（BNKT-SrNb）织构陶瓷，通过引入Nb5+离子，形成了<111>取向的缺陷偶极子；通过极化，使缺陷偶极子沿极化方向定向，产生较大的内偏电场，导致了不对称的电致应变，获得了巨大单极电致应变（1.6%），同时具有迟滞低（<30%）和抗疲劳性能好（106次疲劳后无衰减）等特点，综合性能媲美铅基压电单晶。利用压电原子力显微镜和原位变电场XRD测试，揭示了电场作用下应变的不对称行为，在微观和宏观上证实了内偏电场的存在。微观结构研究表明，可逆的电场诱导相变、晶粒取向工程以及缺陷偶极子工程的协同贡献是电致应变显著增强的原因。本研究展示了缺陷偶极子提高钙钛矿结构压电材料电致应变性能的巨大潜力，并为开发高性能无铅压电陶瓷致动器提供了一种可行的策略。
不同电场作用下BNKT-SrNb织构陶瓷的电致应变机理
以上研究成果以“Giant Electrostrain in Lead-free Textured Piezoceramics by Defect Dipole Design”为题发表在材料科学领域学术期刊Advanced Materials上。戴叶婧、李斌、赵志浩为通讯作者，2022级博士生赖丽香为第一作者。
来源：中山大学材料学院
“材料学院戴叶婧/李斌团队Advanced Materials：无铅压电陶瓷巨大电致应变响应的缺陷偶极子调控策略”
05
中山医学院黎明涛教授团队发表帕金森病小鼠细胞类型和脑区特异翻译图谱
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是全球第二大神经退行性疾病，其病理特征是中脑黑质-纹状体通路多巴胺能神经元选择性、进行性死亡，伴相关脑区胶质细胞激活。目前临床上主要以多巴胺的前体药物左旋多巴进行替代治疗，但治疗3-5年后疗效减退，尚无可延缓疾病进展的药物，无法逆转黑质多巴胺神经元的退变。开展多巴胺神经元死亡机制研究，确立有效治疗靶点，具有重要的科学意义和社会价值。
近期的单细胞核转录组研究为解析帕金森病的细胞类型特异性发病机制提供了有价值的资源。但由于大多数患者的样本来自晚期病人的尸检组织，其转录组可能无法提供关于神经退行性早期分子事件的信息。因此，在帕金森病动物模型中全面分析细胞类型特异性基因表达谱具有重要的补充价值。
翻译核糖体亲和纯化结合RNA测序（TRAP-seq）可提供高灵敏度的细胞类型特异性基因表达谱，且可避免组织固定、单细胞分离等操作。该技术获得的翻译mRNA水平与蛋白质表达水平更接近。在整体动物模型研究中，通过RiboTag小鼠与表达细胞类型特异性 Cre 重组酶的小鼠杂交，可获得细胞类型特异的HA标记核糖体亚单位蛋白Rpl22的基因修饰工具鼠，解剖分离特定组织进行TRAP-seq，可获得特定组织、特定细胞类型的翻译组数据。
本研究中，研究团队利用RiboTag小鼠，在MPTP诱导的小鼠PD模型的早期阶段获取了细胞类型（多巴胺神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞）和脑区（黑质、纹状体）特异性的翻译组图谱。多巴胺神经元特异性的翻译组显示鞘糖脂合成通路是MPTP处理的小鼠中显著下调的通路，其中ST8Sia6是与糖鞘脂合成有关的一个关键下调基因。研究团队进一步利用帕金森病患者尸检脑组织证实其在黑质多巴胺神经元表达下调。在小鼠黑质多巴胺神经元中过表达ST8Sia6具有抗炎和神经保护作用，提示多巴胺神经元鞘糖脂通路异常可能通过促进神经免疫炎症发生介导神经退化。胶质细胞特异性的翻译组显示黑质中的胶质细胞比纹状体中的胶质细胞表现出更强烈的免疫反应，并确定干扰素γ（IFNG）是小胶质细胞和星形胶质细胞的最上游调节因子。通过比较两种胶质细胞核两个脑区，我们证明了黑质小胶质细胞是主导产生促炎症作用的细胞。本研究揭示了黑质多巴胺神经元的鞘糖脂代谢途径参与帕金森病神经免疫炎症和神经退变，并为阐明帕金森病的发病机制提供了新的数据来源。
以上研究成果以“Cell type- and region-specific translatomes in an MPTP mouse model of Parkinson’s disease”为题发表于期刊Neurobiology of Disease。中山医学院黎明涛教授和马珊珊副教授为本文的共同通讯作者，特聘副研究员黄巧莹和硕士生陈聪敏为本文共同第一作者。
来源：中山大学中山医学院
“我院黎明涛教授团队发表帕金森病小鼠细胞类型和脑区特异翻译图谱”
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肿瘤防治中心徐瑞华教授团队研究成果助力食管癌免疫治疗精准化
全球食管癌年新发60.41万例，年死亡54.41万例，是危害人类健康的重大疾病之一。长期以来，对于晚期食管鳞癌的治疗以单纯化疗方案为主，但患者生存获益有限，预后不佳。目前特瑞普利单抗联合紫杉醇及顺铂的方案已成为晚期食管鳞癌的一线标准治疗方案。然而，KEYNOTE-590、CheckMate-648研究结果显示，PD-L1低表达患者接受PD-1单抗联合化疗未显示出显著优于单纯化疗的临床获益。面对此困境，徐瑞华教授团队基于JUPITER-06临床队列开展了前瞻性临床转化研究，对研究中486名食管鳞癌患者的治疗前肿瘤组织进行了全外显子测序，探索“PD-1抗体+化疗”模式下的疗效标志物及精准治疗策略。
研究团队首先发现，通过表征免疫原性预测免疫治疗疗效的肿瘤突变负荷（TMB）和仅考虑克隆性突变的clonal TMB均无法有效预测在食管鳞癌中化疗联合PD-1抗体的疗效，这可能与其表征肿瘤免疫原性的准确度不足有关。既往研究发现，拷贝数变异和突变事件发生的先后关系会影响变异肽段和野生型肽段表达的相对丰度，从而影响突变的免疫原性。研究团队首先根据克隆性突变发生区域的拷贝数变异（CNA）情况对其做出分类，并根据推断的CNA和突变发生的先后关系，进一步将发生在扩增区域的突变区分为CNA-early突变和CNA-late突变；将CNA-late突变排除并对剩余的突变数量进行求和，定义为拷贝数变异校正的TMB（CNA-corrected TMB, ccTMB）。结果显示，具有高ccTMB的患者从化疗联合PD-1抗体中的获益显著优于低ccTMB的患者，在国际上首次证实了优化的免疫原性指标在“PD-1抗体+化疗”模式下可作为可靠的疗效标志物。
由于人类白细胞抗原（HLA）分子对于抗原的呈递效率同样影响肿瘤细胞的免疫原性，研究团队同时分析了HLA基因型和化疗联合PD-1抗体获益的关系，并且发现HLA-B和HLA-II的多样性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化疗联合PD-1抗体的正性疗效预测标志物，联合ccTMB可以进一步构成优化的免疫原性指标，提高预测效能。部分基因组致瘤变异已被证实与PD-1抗体单药耐药相关。研究团队通过对显著突变基因和显著发生拷贝数变异的筛选，发现TET2突变，PIK3CA突变，染色体1q21.3区段扩增和染色体22q11.21区段扩增与ESCC患者对化疗联合PD-1抗体耐药相关。
免疫原性和风险致瘤变异是肿瘤基因组影响免疫治疗获益的两方面因素。为此，研究团队进一步将上述鉴定的免疫原性指标和风险致瘤变异进行了整合，构建了EGIC分型，将免疫原性有利于联合治疗且风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC1型，75%以上的该型患者在化疗联合PD-1抗体治疗中获得持续性获益，且生存曲线的拖尾效应明显；将免疫原性有利于联合治疗或风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC2型，该型患者在该联合模式中也有一定的获益；将免疫原性不利于联合治疗或风险致瘤变异阳性的患者定义为EGIC3型，该型患者无法在化疗联合PD-1抗体中取得获益。对于EGIC3型患者，通过联合靶向干预所携带的风险致瘤变异分子事件可能是进一步提高ESCC患者治疗获益的可行策略。
EGIC分型的构建（上）以及不同EGIC分型的患者在PD-1抗体联合化疗中的治疗获益
以上研究成果以“An immunogenic and oncogenic feature-based classification forchemotherapy plus PD-1 blockade in advanced esophageal squamous cellcarcinoma”为题发表于肿瘤学国际顶尖期刊Cancer Cell。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授为该论文的共同通讯作者；陈衍行博士研究生、王梓贤副主任医师、金颖副主任医师、赵齐副研究员为共同第一作者。
来源：中山大学肿瘤防治中心
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