Cell Metabolism：宿主-微生物群适应不良引发的尿素循环激活驱动结直肠肿瘤发生

原文题目：Urea cycle activation triggered by host-microbiota maladaptation driving colorectal tumorigenesis

通讯作者: Jing-Yuan Fang

隶属单位: 上海市消化疾病研究所

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.003

宿主-微生物群代谢相互作用的适应不良在结直肠癌发生中起着关键作用。生态失调，通常被描述为有益微生物和有害微生物之间的不平衡，在结直肠癌（CRC）患者中检测到。推定的促癌微生物成员，如核梭杆菌和脆弱拟杆菌，通过炎症、肠屏障衰竭、黏膜组织损伤、体细胞致癌突变积累和微环境改变，归因于结直肠癌的发展和进展。

然而，人们对减少有益微生物与结直肠癌变之间的潜在机制知之甚少。越来越多的证据表明，宿主及其肠道微生物群合作维持代谢稳态。然而，这是关键的代谢途径以及肠道微生物群如何在结直肠肿瘤发生过程中参与宿主代谢尚不清楚。

在这项研究中，研究人员分析了来自正常结直肠组织（NC）、结直肠腺瘤（CRA）和癌的单细胞的全基因组转录组谱。通过称为指南针的磁通平衡分析算法在临床队列中的验证，研究人员证明了以尿素循环（UC）激活为特征的破坏代谢稳态与通过腺瘤到癌序列的结直肠肿瘤发生进展之间的潜在关系。通过整合宿主转录组、肠道微生物组分析和代谢组学，研究人员证明了宿主中UC代谢的激活，伴随着以双歧杆菌为代表的具有尿解能力的有益细菌的缺失，以及过量的致病菌缺乏脲解功能。在机制上，尿素可以进入巨噬细胞，抑制磷酸化信号转导器和转录激活因子1（p-STAT1）与亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1（SAT1）促进子区的结合效率，并进一步使巨噬细胞向以多胺积累为特征的前肿瘤表型倾斜。总的来说，作为参与宿主-微生物群代谢相互作用的基本途径，UC在有效克服CRC启动方面表现出潜在的诊断和治疗价值。肠道微生物群，特别是共生微生物群落，在维持宿主的免疫和代谢稳态方面起着至关重要的作用。

在这项研究中，研究人员证明了宿主的UC代谢在结直肠肿瘤发生过程中被显着激活，伴随着以双歧杆菌为代表的具有尿解能力的益生菌的缺乏，以及过量的致病菌缺乏解毒功能。已经确定，长双歧杆菌亚种婴儿作为人类肠道的早期定植者，产生了一种活性脲酶，用于利用人类婴儿母乳中的氮。

在宿主病理生理学条件下，结直肠肿瘤发生过程中检测到细菌脲酶丰度低和尿素负荷高，这可能是由双歧杆菌介导的尿素溶解受损引发的。在TME中，尿素可以进入巨噬细胞，抑制p-STAT1与SAT1促进子区的结合效率，并进一步使巨噬细胞向以多胺积累为特征的前肿瘤表型倾斜，其被称为免疫调节剂以抑制巨噬细胞中的炎症功能。早期区分具有恶性转化潜力的患者并有效预防结直肠癌变存在许多挑战。

在临床上，使用IHC检测UC相关酶的表达或RUT检测结直肠组织中细菌脲酶的活性为结直肠癌的早期诊断提供了新的线索。此外，针对微生物组的新兴策略在癌症治疗中显示出优化的结果。研究人员证明了基于双歧杆菌的益生菌补充剂治疗减轻了尿素介导的CRC小鼠模型中的肿瘤发生，并强调了治疗性操纵微生物组成以预防CRC的潜在应用价值。

宿主-微生物群代谢相互作用的适应不良在结直肠癌的发生中起着关键作用。在这里，通过结合单细胞转录组学，微生物组分析，代谢组学以及对结直肠腺瘤和癌组织的临床分析，我们证明了宿主的尿素循环代谢在结直肠肿瘤发生过程中显着激活，伴随着具有尿解能力的有益细菌的缺失，例如双歧杆菌，以及缺乏尿解功能的致病菌过多。尿素可以进入巨噬细胞，抑制p-STAT1与SAT1促进子区的结合效率，并进一步使巨噬细胞向以多胺积累为特征的前肿瘤表型倾斜。使用尿素循环抑制剂或基于双歧杆菌的补充剂治疗小鼠模型可以减轻尿素介导的肿瘤发生。总的来说，这项研究强调了尿素循环抑制剂或使用益生菌治疗性操纵微生物组成以预防结直肠癌的效用。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.003

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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