Cell Metabolism：渴望恢复下丘脑体重的突触放大器

原文题目: A synaptic amplifier of hunger for regaining body weight in the hypothalamus

通讯作者：Henning Fenselau

隶属单位：德国科隆大学

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.002

节食是最广泛使用的减肥方法。绝大多数最初成功减轻体重的人，未能长期坚持热量不足并最终恢复体重，这对人类构成了重大的公共卫生问题。下丘脑的弓形核（ARC）被认为是驱动体重恢复的神经回路的重要组成部分。事实上，ARC神经元整合了能量可用性的中枢和循环信号。此外，不同的ARC神经元对于驱动进食行为既必要又充分，它们的基因操作导致深刻的体重改变，强调ARC在长期控制体重方面的关键作用。然而，研究人员对减肥引起的ARC神经回路改变如何与反调节过程的持久协调（例如增加饥饿感）的关系只有基本的了解，这可能解释了为什么大多数饮食长期失败。

大量文献表明，控制体重的关键ARC神经元的突触输入会随着热量不足而发生可塑性变化。鉴于ARC的位置与中位隆起相邻，缺乏血脑屏障，ARC神经元及其传入受到激素信号的调节，其循环水平变化与长期体重控制有关。事实上，药理学研究表明瘦素、生长素释放肽以及雌激素和糖皮质激素在重塑ARC突触结构和改变突触输入强度方面。总之，ARC神经元输入中的这些结构和功能突触变化表明，体重减轻从根本上改变了它们的活动如何与传入大脑区域协调。为了将这些电路改进的贡献置于节食失败的背景下，必须了解功能不同的ARC神经元传入中的电路特异性可塑性机制。

图2聚氯乙烯活性三磷酸盐禁食后恢复体重需要神经元

理解离散通路中可塑性变化的贡献的一个主要挑战是下丘脑异常复杂的神经解剖结构。ARC 接收来自许多大脑区域的突触输入，包括脑室旁下丘脑 （PVH）、背内侧下丘脑 （DMH）、终纹的床核和孤立道的核。这些区域中的每一个都与向ARC发出能源可用性的不同方面有关。此外，ARC神经元和传入大脑区域表现出相当大的细胞异质性，包含多个分子和功能上不同的神经元群，这些神经元群在体重控制中起着关键作用。此外，单突触狂犬病追踪和通道视紫红质-2（ChR2）辅助电路映射（CRACM）研究已经建立了与功能不同的ARC神经元的突触连接的精细模式。

图3聚氯乙烯的增强作用三磷酸盐AgRP神经元的输入由PVH驱动三磷酸盐神经元活动

考虑到如此复杂的接线图，确定哪些突触连接因体重减轻而改变以及这些离散的电路适应如何与长期体重恢复产生因果关系非常重要。AgRP神经元是与驱动饥饿感最密切相关的ARC神经元群。热量不足，例如在禁食期间，激活AgRP神经元，一旦参与，会导致贪婪的进食和体重增加。相反，AgRP神经元抑制可减少能量匮乏状态下的食物摄入量，它们的消融会导致饥饿和体重减轻。重要的是，谷氨酸能突触输入对AgRP神经元的能量状态依赖性重组与其活动调节密切相关。食物剥夺、高生长素释放肽和低瘦素会增加 AgRP 神经元中的兴奋性突触、树突棘和自发兴奋性突触后电流 （sEPSC） 的频率。这种增强的兴奋性驱动被认为在热量不足时促进AgRP神经元的激活，这反过来又增加了饥饿驱动。然而，离散谷氨酸能传入物中的突触适应是否代表恢复失去的体重的细胞底物仍然未知。

一种可能性是，并非所有AgRP神经元的谷氨酸能输入都均匀地上调，正如通常默认的那样。禁食诱导的sEPSC频率和脊柱数量的增加通过从AgRP神经元中遗传删除NMDA受体（NMDARs）而被消除，增加了兴奋性驱动可能通过从活化的传入末端释放谷氨酸优先增强的可能性。因此，假设减肥会选择性地加强突触，这些突触在热量不足时活动增加。为了验证这一假设，研究人员采用了电路特异性电生理学，光遗传学和化学遗传学方法的组合来研究突触可塑性在表达TRH的PVH（PVH）发出的AgRP神经元上的两种不同谷氨酸能传入物的功能贡献三磷酸盐） 神经元和表达 Vglut2 的 DMH （DMHVglut2）神经元。研究人员发现，禁食在这些兴奋性传入中唤起了特定输入形式的增强。此外，使用体内操作，研究人员证明了PVH三磷酸盐神经元活动协调PVH的传播强度三磷酸盐→ AgRP 突触，并且该途径的活性对于驱动体重增加是必要且足够的。研究人员的研究结果提供了对AgRP神经元中突触可塑性响应体重减轻的电路水平理解，更具体地说，定义回路的可塑性变化如何作为长期维持体重的控制点。

增加饥饿驱动力是适应性稳态反应的主要组成部分，旨在促进恢复失去的体重。尽管增强的兴奋性驱动已被证明可以增加促进饥饿的 AgRP 神经元的活性以响应能量不足，不同谷氨酸能传入物的塑料变化在体重控制中的因果关系尚不清楚。以前的狂犬病追踪和光遗传学映射研究已经确定了上游解剖区域，并在兴奋性传入和AgRP神经元之间建立了功能性单突触连接。在这里，使用电路特异性方法的组合探索了突触可塑性在离散谷氨酸能输入中对调节进食行为和体重的功能贡献。研究人员的数据支持一个模型，其中AgRP神经元谷氨酸能传入中的能量状态依赖性突触可塑性具有高度选择性和通路特异性。此外，光遗传学和化学遗传学操作揭示了上游PVH三磷酸盐神经元活动双向控制AgRP神经元的兴奋性突触输入。此外，研究人员显示了跨PVH的传输强度三磷酸盐→ AgRP突触以活动依赖性方式进行控制，并在长期控制体重中确立了该回路的NMDAR依赖性可塑性的基本作用。

该研究全面展示了禁食后体重减轻引起的突触变化，发现在相同的AgRP神经元中，谷氨酸能PVH的定量突触反应频率三磷酸盐神经元增加，而邻近的DMHVglut2突触增加突触幅度。突触强化的这些输入特异性表达模式指向不同的诱导机制，可能需要在热量不足期间重合的单个上游神经回路的活动模式。虽然外周激素循环水平的变化有可能，作用于突触前和/或突触后受体，支持诱导AgRP神经元中的突触可塑性，研究人员证明了PVH的必要性三磷酸盐禁食诱导的兴奋性输入增强中的神经元活性。此外，PVH的沉默三磷酸盐神经元减少了食物摄入量，减少了禁食后体重的恢复。这些数据表明，这些神经元的活动对于驱动适当的饥饿反应至关重要，这可能是由于该途径突触强度的选择性增加。什么信号调节PVH的活动三磷酸盐热量不足期间的神经元，以及是什么使PVH变形三磷酸盐AgRP回路→长期控制体重的重要神经基质？PVH是协调进食行为的关键整合中心，多个大脑区域提供突触输入，包括从肠道传递营养相关信号的皮质部位和脑干区域。

鉴于PVH，后者可能特别令人感兴趣三磷酸盐→AgRP回路的适应，因为最近的成像研究表明，AgRP神经元整合了来自胃和肠道的与食物消费相关的机械感觉信息。然而，PVH三磷酸盐神经元在解剖学和功能上是异质的;这包括神经内分泌神经元，其轴突末端支配正中隆起和中央突出的神经元。需要进一步的研究来确定这些亚群中的哪些突触到AgRP神经元上，并确定它们的活性调节如何支持PVH的能量状态依赖性突触可塑性三磷酸盐→ AgRP 电路。正如研究人员的光遗传学和化学遗传学研究所证明的那样，在电路激活期间NMDAR的时间限制激活对于放大PVH的传输强度是必要的。三磷酸盐→ AgRP 突触。基于这些发现，研究人员评估了行为变化，并证明了NMDAR依赖性的食物摄入量和体重增加的增加。诚然，NMDAR拮抗剂的全身给药不是电路特异性的，而是选择性和短暂的高频光遗传学刺激PVH的事实三磷酸盐神经元触发兴奋性输入的增强指向轴突末端谷氨酸释放增加和突触后NMDAR激活在长期突触可塑性诱导中的关键贡献。此外，渲染PVH三磷酸盐无法释放谷氨酸的神经元完全消除了喂养的急性和长期增加。这与先前的结果一致，表明AgRP神经元上的NMDAR是禁食引起的兴奋性驱动增加和促进禁食后食物摄入所必需的。

值得注意的是，突触可塑性可以独立于循环营养和激素信号被唤起，正如PVH传入物的体内单侧化学遗传激活以及PVH离体光刺激时的量子频率增加所揭示的那样三磷酸盐神经元末端。有鉴于此，研究人员赞成PVH增强的观点三磷酸盐→ AgRP 突触主要由谷氨酸能传递增加以活动依赖性方式驱动。这将解释对抗减肥的饥饿感增加。该研究的一个关键发现是，据报道，PVH传播的放大三磷酸盐→ AgRP突触本质上是持久的，因为它在能量不足的状态下持续存在，即食物获取后的几天和禁食后的热量限制饮食。在这些条件下，小鼠表现出增加的进食和体重增加。因此，这种长期突触可塑性可能是节食后体重维持阶段饥饿驱动的长期促进的基础，以及随之而来的长期食物消费和恢复体重减轻的动机增加，这在大多数人类节食者中观察到。

能量不足的完全恢复扭转了PVH的塑性三磷酸盐→ AgRP 突触，反映在定量突触响应对基线的频率归一化。这表明这项工作中描述的突触放大器在电路中被积极维持，直到热量不足恢复。负责这些影响的分子机制目前尚不清楚。钙2+-钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）可能对此有所贡献，因为它在兴奋性突触长期增强的维持阶段起着至关重要的作用。此外，CaMKII增加了AMP活化蛋白激酶的活性，先前发现这是禁食诱导的 AgRP 神经元中 sEPSC 频率和棘增加的原因。此外，CaMKII的基因缺失下调AgRP基因表达，减少空腹后进食，CaMKII的药理抑制促进体重减轻。鉴于两种PVH的细胞类型特异性操作三磷酸盐并且需要AgRP神经元以通路特异性方式确定突触可塑性维持，研究人员在这里描述的交叉靶向方法为未来在恢复体重减轻方面的这些分子机制的功能询问提供了选择性手段。

在这项研究中，单周期的hM3Dq诱导的PVH活化三磷酸盐神经元能够引起食物消耗的长期增加，这不会被低食症抵消，并引起持续的体重增加。刺激期间对NMDARs的抑制仅略微减少了喂养的立即增加，而后期时间点的食物消耗增加和体重增加则完全被阻止。抑制NMDAR也阻断了定量突触反应频率的增加。尽管 AgRP 神经元活性是驱动 PVH 后食物摄入所必需的三磷酸盐神经元激活，并且直接 hM3Dq 诱导的 AgRP 神经元刺激在数小时内增加进食，最后一剂CNO后不久，体重增加完全逆转。因此，对研究人员数据最合理的解释是，突触传递在PVH上的活动依赖性放大三磷酸盐→ AgRP 突触在较长时间内增强了这种成矿途径的有效性，这反过来又导致体重增加持续存在。

总之，研究人员证明了跨PVH的突触传递的上调三磷酸盐→ AgRP 突触导致先前观察到的 AgRP 神经元兴奋性突触输入增加，以响应能量不足。此外，研究人员证明这些途径特异性变化与喂养行为的长期变化密切相关，重要的是，体重增加。研究人员的研究结果进一步说明了研究与饥饿调节相关的下丘脑神经回路的重要性。在新兴肥胖流行的背景下，研究人员的研究结果为制定治疗策略提供了新的理由，以支持节食后长期维持体重减轻。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.002

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