国自然要求高了，本子上怎么体现？

最近国自然放榜，这几年大家的普遍认识就是越来越卷，要求越来越高。为了拿到项目，很多申请人的文章和本子已经出现了“断层”，即：本子写的天花乱坠，一看文章只有两篇水刊，不知道专家看到后的心里想法是什么……。

下面我们说因为本子要求高带来的另一个问题：本子的要求高到底体现在哪里？很多人的理解是：增加作用信号轴的复杂度。

原先项目的框架是A激活B促进C通路，即作用信号轴是：A-B-C；而现在有的本子已经到6、7个基因了，举个例子：

A是组蛋白修饰酶——诱导线粒体代谢酶B转录表达——代谢重编程增加C代谢物产生——C代谢物调控m6A甲基修饰酶D翻译后修饰和表达——D调控E基因mRNA的m6A修饰水平、稳定性和表达——高表达的E通过结合F蛋白促进G信号通路。

从科研热点来看，设计到的热点有：组蛋白修饰、线粒体代谢、代谢物对蛋白的翻译后修饰、RNA甲基化修饰m6A，最后要是F蛋白促进G信号通路与一个关键的临床问题结合起来，是不是就完美了？！

什么，热点太老？没关系，每个环节都可以换成更新的热点，这都不是事儿。

下面我们考虑一个问题：

这个A-B-C-D-E-F-G的作用信号轴有可能吗？肯定是有可能的。但是仔细想一下好像又有问题，问题在哪里呢？

从项目来说有两点：

1.研究的框架太大，超出项目能支持的工作量，比如挽救实验要分多少组？小鼠要用多少只？经费够吗？

2.“A通过B调控C”这一个简单的作用信号轴，到底要说清楚哪些问题？

首先我们思考如下几种说法：

说法1：A通过B激活C；

说法2：A依赖于B激活C；

说法3：B在A调控C过程中发挥必要作用；

说法4：B参与A对C的激活过程。

这四种说法的含义是相同的吗？区别在哪里？

接下来，我们还是从A-B-C-D-E-F-G的作用信号轴思考几个问题：

1. 信号轴在信号放大中的必要性：从基因表达变化，通过信号转导放大信号，最后细胞发生表型改变，这个就是我们平时熟悉的信号通路，比如MAPK、TGFβ/SMAD等，很多信号通路有这个特点：一类是像MAPKKK-MAPKK-MAPK这种激酶介导的级联放大，另外一类是TGFβ/SMAD这种正反馈回路，这两种都是常见的信号放大的模式。反之，如果一个基因（A、B、C）对于某个表型非常重要，A、B、C的作用是否需要这么长的信号轴来放大信号？换句话说：就不能绕开B和C，直接从A直接到E、F甚至G吗？这种从A到G信号转导方式是在放大信号吗？这么长的信号轴必要性是什么？

2. 信号传递的准确性：我们知道一个“多人传话”的游戏，要传递的话到第三个人的时候可能都面目全非了；反之，既然从A到B、从B到C、从C到D都不是唯一的，甚至还涉及到多个分子层面（DNA、RNA和蛋白），这个信息是怎么保证“准确无误”的呢？我们从正常生理状态来理解：信号轴和冗余、纠错、缓冲系统来纠正可能的异常（比如A分子高表达），当A这个纠错系统不能修复A高表达的问题时，A就能带来问题，这样看起来更合理。

3. 从治疗或者药物开发的角度来看：从A-B-C-D-E-F-G这个这么长的作用信号轴，如果靶向A（甚至是更下游的B、C），带来的毒副作用将有多大？

思考完这几个问题，相信大家能明白我表达的观点了：信号轴越长，可能面临的问题越多。从基础研究来说，信号轴涉及到分子和细胞的必要性和重要性都需要有强有力的证据支持，从临床角度来说，如果A要通过这么多分子才能发挥作用，显然A并不是理想的潜在治疗靶点，那研究A的意义除了阐明作用机制和可能作为标志物外，治疗的潜在价值如何体现？

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