经过阅读2022年“线粒体”相关热点的文章，结果发现，线粒体氧化应激、线粒体凋亡、线粒体自噬等研究涉及的临床问题有一定的差距。其中线粒体氧化应激在心脏中研究较为热门；而线粒体凋亡在癌症中研究较为广泛，特别是在癌症免疫治疗和癌症耐药性中的研究。
今天就开始进入今天的主题：线粒体凋亡与线粒体自噬
简介
细胞凋亡(apoptosis)亦称程序化细胞死亡(programmed cell death),是机体组织清除受损、衰老或多余细胞的一种自杀方式,它对于健康机体的维持、神经系统的正常发育、免疫系统正常功能的维持等方面具有重要意义。细胞凋亡的形态特征为胞质浓缩、核染色质凝缩、DNA大规模断片化、细胞膜内陷并发泡形成凋亡小体(apoptotic bodies)。目前为广大学者普遍接受的经典凋亡途径有两条:线粒体途径和死亡受体途径。其中,线粒体是一层双层膜围成的囊状结构,外膜与内膜间的空腔称为外室,由内膜围成的腔称为内室或线粒体基质。线粒体具有介导细胞生和死的功能:线粒体具有氧化磷酸化、传递电子、贮存Ca~(2+)、能量代谢、抗活性氧化等重要生理作用,它为细胞的各种生命活动提供基础能量。研究发现,线粒体内包含一些与细胞凋亡有密切关系的物质,如细胞色素C(CytC)、Smac/Diablo、凋亡诱导因子(AIF)、Ca~(2+)和活性氧自由基(ROS)等。在凋亡信号的刺激下,线粒体膜通透性增加,由此产生一系列关键性变化,包括CytC、Smac/Diablo的释放、线粒体跨膜电位(△ψm)的下降、细胞内氧化还原状的改变、Bcl基因家族成员的介入等。不同信号的传导最终集中到线粒体上激活或抑制这些事件的发生,再经相应的信号传导通路调控凋亡。因此,线粒体在细胞凋亡的发生中起重要作用。
图1 Hippo通路在调控线粒体生物发生、线粒体介导的凋亡、线粒体动力学和线粒体吞噬中的作用
来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8745127/
一、线粒体凋亡、自噬涉及的临床问题（疾病类型）
（1）肿瘤免疫治疗【1】（2）白血病【2】（3）癌症耐药（4）心肌梗死（5）急性肾损伤（6）脑损伤
其中在癌症中的研究占大部分。
二、由线粒体诱导细胞凋亡引起的变化
（1）线粒体形态发生变化
（2）细胞色素c释放与凋亡复合体形成
（3）线粒体外膜渗透性发生变化
（4）ROS含量增高
三、线粒体凋亡、自噬相关的9大研究思路
01
（1）Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis
期刊:Cell 影响因子: 66.85
研究思路：
利用自然杀伤 (NK) 细胞进行癌症免疫治疗的兴趣正在迅速增长。然而，在大多数试验中，基于 NK 细胞的免疫疗法的疗效仍然有限。因此，非常需要增强 NK 细胞杀伤效力的策略。作者在研究中发现，线粒体凋亡 (mtApoptosis) 途径对于有效的 NK 杀伤至关重要，尤其是在生理相关的效应物与靶标比率下。此外，NK细胞可以引发癌细胞mtApoptosis，线粒体引发状态影响癌细胞对NK介导的杀伤的易感性。
02
（2）Autophagy inhibition mediated by MCOLN1/TRPML1 suppresses cancer metastasis via regulating a ROS-driven TP53/p53 pathway
期刊:Autophagy 影响因子: 13.391
研究思路：
在前期研究中，此研究团队发现存在于溶酶体膜上的一种非选择性阳离子通道—TRPML1 (基因名:MCOLN1 )，通过调控溶酶体中的锌离子释放，特异性地抑制肿瘤细胞的自噬活动(Autophagy , 2021 Apr 23;1-22 )。在后续的研究中，此团队解析了TRPML1 介导的自噬抑制通过限制线粒体更新，激活ROS/p53 /转移相关的靶基因的信号通路，从而实现对于黑色素瘤转移抑制的分子机制。该研究不仅系统阐明了肿瘤细胞的自噬活动调控p53 信号通路的分子机制，并且动物实验结果验证了通过靶向激活TRPML1 通道抑制肿瘤细胞自噬活动，可以有效地抑制小鼠黑色素瘤的转移，为临床治疗黑色素瘤转移提供了新的靶点。
03
（3）SARS-CoV-2 membrane protein causes the mitochondrial apoptosis and pulmonary edema via targeting BOK
期刊:Cell Death Differ 影响因子: 12.067
研究思路：
由 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 引起的死亡主要是由于 SARS-CoV-2 引发的肺细胞凋亡引起的肺泡-毛细血管屏障破坏导致的肺水肿。然而，SARS-CoV-2 促凋亡作用的分子机制仍不清楚。作者揭示了 SARS-CoV-2 膜 (M) 蛋白可以诱导肺上皮细胞线粒体凋亡。值得注意的是，M 蛋白通过抑制其泛素化和促进 BOK 线粒体易位来稳定 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 卵巢杀手 (BOK)。M 蛋白的内域是其与 BOK 相互作用所必需的。CRISPR/Cas9 敲除 BOK 增加了细胞对 M 蛋白诱导的细胞凋亡的抵抗力。BOK在BOK敲除细胞中被拯救，导致M蛋白诱导细胞凋亡。在没有 BAX 和 BAK 的情况下，M 蛋白诱导 BOK 引发细胞凋亡。此外，BOK 的 BH2 结构域是与 M 蛋白相互作用和促细胞凋亡所必需的。体内 M 蛋白重组慢病毒感染诱导小鼠肺中 caspase 相关的细胞凋亡和肺泡毛细血管通透性增加。BOK 敲低改善了慢病毒-M 蛋白感染引起的肺水肿。总体而言，M 蛋白激活了 BOK 依赖性凋亡途径，从而加剧了体内 SARS-CoV-2 相关的肺损伤。这些发现提出了 M 蛋白在 SARS-CoV-2 发病机制中的促凋亡作用，这可能为 COVID-19 治疗提供潜在的靶点。
04
（4）An acetylated mannan isolated from Aloe vera induce colorectal cancer cells apoptosis via mitochondrial pathway
期刊:Carbohydr Polym 影响因子: 10.723
研究思路：
芦荟提取物 C (AVBEC) 具有抗癌作用。然而，具体的功能成分和机制仍未确定。该研究旨在评估 AVBEC 纯化多糖 (ABPA1) 对结直肠癌的作用及相关机制。在这里，作者发现 ABPA1 可以诱导结直肠癌凋亡。在体内，ABPA1 显着抑制原位结肠癌模型中的肿瘤生长。从机制上讲，ABPA1 通过促进 Bax 易位，同时引起细胞色素-c 释放来改变线粒体膜通透性，从而启动半胱天冬酶级联反应。此外还发现 ABPA1 对结直肠癌细胞的线粒体代谢产生明显影响。作者阐明了多糖ABPA1通过调节Bax和细胞色素-c介导的线粒体途径诱导结直肠癌细胞凋亡的机制，表明ABPA1可能被开发为靶向线粒体的抗癌药物。
05
（5）Cardiac-specific overexpression of Ndufs1 ameliorates cardiac dysfunction after myocardial infarction by alleviating mitochondrial dysfunction and apoptosis
期刊:Exp Mol Med 影响因子: 12.153
研究思路：
心肌梗死（MI）是成人过早死亡的主要原因。心肌细胞死亡和剩余存活心肌细胞功能障碍是心肌梗死后心力衰竭的主要病理因素。线粒体复合物正在成为调节心肌细胞功能的关键介质。然而，线粒体复合物亚基在 MI 后心力衰竭中的确切作用仍不清楚。研究结果显示 NADH：泛醌氧化还原酶核心亚基 S1 (Ndufs1) 表达在心力衰竭患者和心肌梗死小鼠的心脏中降低。此外还发现：心脏特异性 Ndufs1 过表达可减轻 MI 愈合期的心脏功能障碍和心肌纤维化。研究结果表明，Ndufs1 过表达减轻了 MI/缺氧诱导的 ROS 产生和 ROS 相关的细胞凋亡。此外，Ndufs1 表达的上调改善了复合物 I 的活性降低和由 MI/缺氧引起的线粒体呼吸功能受损。鉴于线粒体功能和心肌细胞凋亡与 MI 后心力衰竭密切相关，本研究结果表明靶向 Ndufs1 可能是改善心力衰竭患者心功能的潜在治疗策略。
06
（6）Regulator of calcineurin 1 deletion attenuates mitochondrial dysfunction and apoptosis in acute kidney injury through JNK/Mff signaling pathway
期刊:Cell Death Dis 影响因子: 9.685
研究思路：
以过度线粒体损伤和细胞凋亡为特征的缺血再灌注 (I/R) 诱导的急性肾损伤 (AKI) 仍然是一个临床挑战。最近的研究表明，钙调神经磷酸酶 1 (RCAN1) 的调节剂可调节不同细胞类型的线粒体功能，但其潜在机制需要进一步研究。在此，我们旨在探索 RCAN1 是否参与 AKI 中的线粒体功能障碍及其确切机制。在本研究中，在 RCAN1flox/flox 小鼠和肾小管上皮细胞 (TECs) 特异性缺失 RCAN1 的小鼠中，AKI 是由 I/R 和顺铂诱导的。还通过 RCAN1 的过表达和敲低检查了 RCAN1 在人肾近端小管上皮细胞系 HK-2 中缺氧复氧 (HR) 和顺铂诱导的损伤中的作用。通过透射电子显微镜、JC-1 染色、MitoSOX 染色、ATP 产生、线粒体裂变和线粒体自噬评估线粒体功能。通过TUNEL法、Annexin V-FITC染色和细胞凋亡相关蛋白的Western印迹分析检测细胞凋亡。发现 RCAN1 的蛋白表达在 I/R 或顺铂诱导的 AKI 小鼠模型以及 HK-2 细胞的 HR 模型中显着上调。RCAN1 缺乏显着减少肾损伤、线粒体功能障碍和细胞凋亡，而 RCAN1 过表达导致相反的表型。作者深入的机制探索表明，RCAN1 通过与下游 c-Jun N 末端激酶 (JNK) 结合来增加线粒体裂变因子 (Mff) 的磷酸化，然后促进动力相关蛋白 1 (Drp1) 迁移到线粒体，最终导致肾 TECs 的过度线粒体分裂。总之，我们的研究表明，RCAN1 可通过激活下游 JNK/Mff 信号通路诱导线粒体功能障碍和细胞凋亡。RCAN1 可能是一个潜在的治疗靶点，可提供针对 I/R 或顺铂 AKI 的保护。
07
（7）A novel CREB5/TOP1MT axis confers cisplatin resistance through inhibiting mitochondrial apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma
期刊:BMC Med 影响因子: 11.15
研究思路：
#背景#顺铂耐药是头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 治疗失败和死亡的主要原因之一。更全面地了解顺铂耐药机制和制定有效的治疗策略迫在眉睫。~#方法#RNA测序、RT-PCR和免疫印迹用于鉴定与顺铂耐药相关的差异表达基因。进行功能增益和功能丧失实验以检测 CREB5 对 HNSCC 顺铂耐药和线粒体凋亡的影响。染色质免疫沉淀 (ChIP) 测定、双荧光素酶报告基因测定和免疫印迹实验旨在探索 CREB5 的潜在机制。~#RESULTS#CREB5 在顺铂耐药 HNSCC (CR-HNSCC) 患者中显着上调，与预后不良。CREB5 过表达显着促进了 HNSCC 细胞在体外和体内对顺铂的耐药性，而 CREB5 敲低增强了 CR-HNSCC 细胞对顺铂的敏感性。有趣的是，顺铂诱导的AKT信号激活促进了CR-HNSCC细胞中CREB5的核转位。此外，CREB5 根据规范基序转录激活 TOP1MT 表达。此外，CREB5 沉默可以触发线粒体凋亡并克服 CR-HNSCC 细胞中的顺铂耐药性，这可以通过 TOP1MT 过表达来逆转。此外，双靶向 CREB5 和 TOP1MT 可以在体内对抗 HNSCC 的顺铂耐药性。~#结论#作者研究结果揭示了一种新的 CREB5/TOP1MT 轴赋予 HNSCC 顺铂耐药性，这为开发克服顺铂耐药性的有效策略提供了新的基础.
08
（8）Selenium sulfide disrupts the PLAGL2/C-MET/STAT3-induced resistance against mitochondrial apoptosis in hepatocellular carcinoma
期刊:Clin Transl Med 影响因子: 8.554
研究思路：
#背景#肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡的第三大原因。多形性腺瘤基因like-2 (PLAGL2) 的过表达与肿瘤发生有关。但其在 HCC 中的作用尚不清楚，目前尚无靶向 PLAGL2 的抗 HCC 药物。药物重新定位可能有助于PLAGL2靶向候选药物的开发。~#METHODS#通过蛋白质印迹分析HCC临床组织样本和HCC细胞系中PLAGL2的表达。构建的 HCC 细胞模型用于确认 PLAGL2 作为治疗靶点的潜在功能。进行了多项体外和体内试验，以确定硫化硒 (SeS2 ) 的抗增殖和诱导细胞凋亡作用，硫化硒在临床上用于治疗脂溢性皮炎和花斑癣。~#RESULTS#PLAGL2 在HCC肿瘤组织多于正常邻近组织。其过表达通过调节下游 C-MET/STAT3 信号轴促进 HCC 细胞对线粒体凋亡的抵抗。SeS2 以 PLAGL2 依赖性方式对 HCC 细胞发挥显着的抗增殖和凋亡诱导作用。机制上，SeS2 在体外和体内抑制 C-MET/STAT3、AKT/mTOR 和 MAPK 信号传导并触发 Bcl-2/Cyto C/Caspase 介导的内在线粒体凋亡。~#结论#我们的数据揭示了PLAGL2 在 HCC 细胞凋亡抗性中的作用，并强调了在 HCC 患者中使用 SeS2 作为 PLAGL2 抑制剂的潜力。
09
（9）Heat shock protein 22 modulates NRF1/TFAM-dependent mitochondrial biogenesis and DRP1-sparked mitochondrial apoptosis through AMPK-PGC1α signaling pathway to alleviate the early brain injury of subarachnoid hemorrhage in rats
期刊:Redox Biol 影响因子: 10.787
线粒体功能障碍已被广泛认为是蛛网膜下腔出血 (SAH) 引起的早期脑损伤 (EBI) 的有害因素，这与神经功能预后不良密切相关。先前的研究表明，应激条件下热休克蛋白 22 (hsp22) 的增强是线粒体稳态、氧化应激和细胞凋亡的友好介质，从而加速神经功能恢复。然而，没有研究证实 hsp22 是否在 SAH 诱导的 EBI 环境中减轻线粒体应激和细胞凋亡。我们的研究结果表明，内源性 hsp22、p-AMPK/AMPK、PGC1α、TFAM、Nrf1 和 Drp1 在皮质神经元中显着上调，以响应 SAH，并伴有神经损伤、脑水肿、神经元变性、mtDNA 和 ATP 水平降低、线粒体- 细胞色素 c 的胞质溶胶易位、氧化损伤和半胱天冬酶 3 涉及的线粒体凋亡。然而，外源性 hsp22 维持神经功能，减少脑水肿，改善氧化应激和线粒体凋亡，这些作用高度依赖于 PGC1α 相关的线粒体生物发生/裂变，PGC1α siRNA 的共同应用证明了这一点。此外，我们证明了用 dorsomorphin 阻断 AMPK 也损害了 hsp22 的神经保护作用，以及 PGC1α 及其相关通路分子的改变。这些数据表明，hsp22 通过以 AMPK-PGC1α 依赖性方式挽救线粒体功能发挥神经保护作用，其通过正反馈调节 TFAM/Nrf1 诱导的线粒体生物发生和通过负反馈调节 DRP1 触发的线粒体凋亡，进一步减少氧化应激和脑损伤。通过 hsp22 促进线粒体的生物发生和抑制过度分裂可能是缓解 SAH 诱发的 EBI 的有效治疗方法。
参考文献
[1] Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis. 10.1016/j.cell.2022.03.030
[2] JAK3 mutations and mitochondrial apoptosis resistance in T-cell acute lymphoblastic leukemia. 10.1038/s41375-022-01558-5
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