说到国自然热点，据统计，2022年中标热点的最佳榜首当“免疫调控”莫属！讲到免疫调控，第一能够直接联想到的就是人体的免疫系统，再接着就是常见的免疫相关疾病等！你想到的没错，如今，新冠疫情的盛行和如火如荼的肿瘤免疫治疗研究是将“免疫调控”领域研究推向顶峰的主要动力！
现在我们来看看该热点涉及的主要临床问题：
一、2022年该热点涉及的临床问题及研究方向
（1）炎症性肠病：肠道菌群结合免疫调控相结合【1】 （2）动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVDs）：肠道免疫系统调控血脂异常预防 ACVDs【2】（3）肿瘤：介导肿瘤免疫微环境起抗肿瘤作用的靶点【3】【7】；免疫逃逸【4】；肿瘤细胞“盗取”免疫细胞的线粒体达免疫逃逸功能【5】；（4）骨质疏松【6】（5）SARS-CoV-2【8】
二、免疫治疗与肿瘤
癌症免疫疗法是通过刺激免疫系统来根除肿瘤，如今，免疫治疗已成为继手术、放化疗、靶向治疗后，另一有效的治疗手段。人体的免疫治疗对抗肿瘤这一概念最早可以追溯道19世纪50年代。近年来，随着肿瘤免疫机制的进一步明确，包括检查点抑制剂和过继细胞疗法在内的癌症免疫疗法可操纵免疫系统识别并攻击癌细胞。 这些疗法具有在多种实体和血液恶性肿瘤中诱导持久应答的潜力，因此已经改变了多种肿瘤的治疗方法。
免疫系统已经开发出一系列复杂的机制来检测和根除癌细胞。这些途径可以防止恶性肿瘤的发展，但也可以促进肿瘤细胞的选择，从而避免宿主的免疫反应。
癌症免疫编辑（Tumour immuno-editing）是一个由免疫监视和肿瘤进展组成的动态过程，揭示肿瘤与免疫细胞的斗争及描述了肿瘤发展的过程，它涉及三个阶段：清除(Elimination)、平衡(Equilibrium)和逃逸(Escape)。最初，免疫系统识别转化的细胞并清除它们，未被清除的细胞会进入平衡阶段，然后经过编辑的肿瘤可以逃脱免疫系统并表现出无限生长趋势（失控阶段）。
图1 Cancer immunoediting and response to cancer immunotherapy
来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30523282/
三、肿瘤免疫治疗相关的10大研究思路
01
（1）Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer
期刊:Nat Rev Immunol 影响因子: 108.555
研究思路：
对IL-2的T细胞生长因子活性的临床前研究导致这种细胞因子成为近30年前美国食品和药物管理局批准的第一种治疗癌症的免疫疗法。从那时起，我们了解到IL-2除了通过作用于效应T细胞和记忆T细胞促进免疫外，还通过调节性T细胞(Treg细胞)调节耐受性。IL-2研究历史上的另一个关键事件是解决了IL-2与其三方受体结合的晶体结构，这促进了IL-2细胞类型选择性工程产物的发展。这些新的IL-2类似物以Treg细胞为靶点，在自身免疫和炎症紊乱的情况下对抗失调的免疫系统，或以效应T细胞、记忆T细胞和自然杀伤细胞为靶点，增强其抗肿瘤反应。IL-2生物制剂在临床前研究中已被证明是有效的，目前正在对一些生物制剂进行临床评估。这些研究将很快揭示IL-2生物制剂是否真的能够利用IL-2-IL-2受体途径作为有效的自身免疫和癌症的单一疗法或联合疗法。
02
（2）Synthetic HLA-independent T cell receptors for cancer immunotherapy
期刊:Cancer Cell 影响因子: 38.585
研究思路：
CAR T 细胞在血液系统恶性肿瘤中非常有效，但表达低抗原水平的肿瘤细胞可以逃脱消除。在自然医学中，Mansilla-Soto 等人。设计新的嵌合受体，将抗体的可变区直接连接到 T 细胞受体链，并以提高的抗原敏感性识别肿瘤细胞。
03
（3）Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1
期刊:Cancer Discov 影响因子: 38.272
研究思路：
#意义#营养补充剂对免疫疗法反应的影响仍未得到探索。我们的研究表明，膳食维生素 E 结合并抑制 DC 检查点 SHP1 以增加抗原呈递、引发抗肿瘤 T 细胞免疫并增强免疫治疗效果。VitE 处理或 SHP1 沉默的 DCs/DC-EVs 可以开发为有效的免疫疗法。
04
（4）A 2D Nanoradiosensitizer Enhances Radiotherapy and Delivers STING Agonists to Potentiate Cancer Immunotherapy
期刊:Adv Mater 影响因子: 32.086
研究思路：
尽管干扰素基因刺激因子(STING)具有很强的临床前抗肿瘤活性，但在临床研究中却显示出中等的治疗效果。许多STING激动剂，包括2'，3'-环磷酸鸟苷-单磷酸腺苷(cGAMP)，在维持STING在肿瘤中的激活和获得最佳抗肿瘤疗效方面表现出较差的药代动力学特性。为了提高STING激动剂的治疗效果，需要改进其给药方式并与其他治疗方法有效结合。本文报道了一种二维纳米平台，cGAMP/MOL，通过将cGAMP偶联到纳米尺度的金属有机层(MOL)上，同时进行STING激活和辐射敏化。MOL不仅表现出增强肿瘤杀伤和诱导免疫原性细胞死亡的强放射增敏效应，而且还保留肿瘤中的cGAMP以持续激活STING。与游离cGAMP相比，cGAMP/MOL激发了更强的STING激活，并在x射线照射下使局部肿瘤消退。进一步与免疫检查点抑制剂结合，通过激活肿瘤微环境诱发全身抗肿瘤反应，连接先天免疫系统和适应性免疫系统。
05
（5）Network-based machine learning approach to predict immunotherapy response in cancer patients
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
在过去的几年中，免疫检查点抑制剂 (ICI) 大大提高了癌症患者的生存率。然而，只有少数患者对 ICI 治疗有反应（实体瘤中约为 30%），而当前 ICI 反应相关的生物标志物通常无法预测 ICI 治疗反应。在这里，我们提出了一个机器学习 (ML) 框架，该框架利用基于网络的分析来识别可以做出稳健预测的 ICI 治疗生物标志物 (NetBio)。我们整理了 700 多个 ICI 治疗的患者样本，其中包含临床结果和转录组数据，并观察到基于 NetBio 的预测准确地预测了三种不同癌症类型（黑色素瘤、胃癌和膀胱癌）的 ICI 治疗反应。此外，基于 NetBio 的预测优于基于其他常规 ICI 治疗生物标志物的预测，例如 ICI 靶标或肿瘤微环境相关标志物。这项工作提出了一种基于网络的方法，可以有效地选择免疫治疗反应相关的生物标志物，可以为精准肿瘤学做出基于机器学习的稳健预测。
06
（6）Targeted immunotherapy against distinct cancer-associated fibroblasts overcomes treatment resistance in refractory HER2+ breast tumors
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
大约 50% 的人类表皮生长因子受体 2 (HER2)+ 乳腺癌患者不能从 HER2 靶向治疗中受益，其中近 20% 的患者在治疗后复发。在这里，我们对接受曲妥珠单抗治疗的两个独立的 HER2+ 乳腺癌患者队列进行了详细分析，以阐明抗 HER2 单克隆抗体的耐药机制。此外，我们开发了一个完全人源化的 HER2+ 乳腺癌免疫活性模型，在体外概括了与患者对治疗的反应相关的生物学过程。由于这两种方法，我们发现了一组对治疗有抵抗力的肿瘤特异性的 TGF-β 激活的癌症相关成纤维细胞 (CAF)。这种与先前描述的肌纤维母细胞 (CAF-S1) 和 podoplanin+ CAF 亚型相关的细胞亚群在乳腺癌中的存在与低 IL2 活性相关。相应地，我们发现在无反应的肿瘤中对 IL2 通路进行基质靶向刺激可以恢复曲妥珠单抗的抗癌效率。总体而言，我们的研究强调了利用肿瘤微环境来识别和克服抗癌治疗耐药机制的治疗潜力。
07
（7）Development of a nanoparticle-based immunotherapy targeting PD-L1 and PLK1 for lung cancer treatment
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
针对 PD-L1 和 PD-1 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 提高了一部分晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的生存率。然而，只有少数 NSCLC 患者对 ICI 有反应，这凸显了对卓越免疫治疗的需求。在此，我们报告了一种基于纳米粒子的免疫疗法，称为 ARAC（抗原释放剂和检查点抑制剂），旨在增强 PD-L1 抑制剂的功效。ARAC 是一种纳米颗粒共同递送 PLK1 抑制剂 (volasertib) 和 PD-L1 抗体。PLK1 是一种关键的有丝分裂激酶，在包括 NSCLC 在内的各种癌症中过度表达并驱动癌症生长。抑制 PLK1 选择性地杀死癌细胞并上调存活癌细胞中 PD-L1 的表达，从而为以前馈方式靶向递送 ARAC 提供机会。ARAC 在转移性肺肿瘤模型 (LLC-JSP) 中将 volasertib 和 PD-L1 抗体的有效剂量降低了 5 倍，该作用主要由 CD8+ T 细胞介导。ARAC 在另一种肺肿瘤模型（KLN-205）中也显示出疗效，该模型对 CTLA-4 和 PD-1 抑制剂组合没有反应。这项研究强调了一种合理的组合策略，通过利用我们可以一次装载多种货物类型的纳米颗粒平台来增强现有疗法。
08
（8）CRISPR activation screen identifies BCL-2 proteins and B3GNT2 as drivers of cancer resistance to T cell-mediated cytotoxicity
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
控制肿瘤对免疫治疗耐药的细胞过程仍然知之甚少。为了深入了解这些过程，我们在这里对使人类黑色素瘤细胞逃避细胞毒性 T 细胞杀伤的基因进行基因组规模的 CRISPR 激活筛选。四种顶级候选基因（CD274 (PD-L1)、MCL1、JUNB 和 B3GNT2）的过表达赋予了多种癌细胞类型和小鼠异种移植物的抗性。通过研究耐药机制，我们发现 MCL1 和 JUNB 调节线粒体凋亡途径。JUNB 编码一种转录因子，它下调 FasL 和 TRAIL 受体，上调 MCL1 相对 BCL2A1，并激活 NF-κB 通路。B3GNT2 编码一种多聚-N-乙酰乳糖胺合酶，该酶靶向超过 10 个配体和受体，以破坏肿瘤和 T 细胞之间的相互作用并减少 T 细胞活化。候选基因的抑制使肿瘤模型对 T 细胞细胞毒性敏感。我们的研究结果表明，系统的功能获得性筛查可以阐明耐药途径并确定癌症免疫治疗的潜在靶点。
09
（9）Predicting response to immunotherapy in gastric cancer via multi-dimensional analyses of the tumour immune microenvironment
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
单一的生物标志物不足以识别有可能从抗 PD-1/PD-L1 治疗中受益的胃癌 (GC) 患者，这可能是由于肿瘤微环境的复杂性。肿瘤浸润免疫细胞 (TIIC) 的密度和空间组织的预测价值尚未确定。在这里，多重免疫组织化学用于在 80 名 GC 患者中以亚细胞分辨率对原位生物标志物进行量化。为了预测对免疫治疗的反应，我们通过考虑 CD4+FoxP3-PD-L1+、CD8+PD-1-LAG3- 和 CD68+STING+ 细胞的密度以及 CD8+PD 的空间组织来建立多维 TIIC 特征-1+LAG3- T 细胞。TIIC 特征能够预测 GC 患者对抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法的反应和患者存活率。我们的研究结果表明，多维 TIIC 特征可能与选择可以从抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗中获益最多的患者有关。
010
（10）Hypoxia induces HIF1α-dependent epigenetic vulnerability in triple negative breast cancer to confer immune effector dysfunction and resistance to anti-PD-1 immunotherapy
期刊:Nat Commun 影响因子: 17.694
研究思路：
缺氧肿瘤微环境与免疫逃逸有关，但其潜在机制仍然难以捉摸。使用体外培养系统模拟三阴性乳腺癌 (TNBC) 中的人类 T 细胞功能障碍和衰竭，我们发现缺氧会抑制免疫效应基因表达，包括 T 和 NK 细胞，导致免疫效应细胞功能障碍和对免疫治疗的抵抗.我们证明了缺氧诱导的因子 1α (HIF1α) 与 HDAC1 的相互作用和并发的 PRC2 依赖性导致染色质重塑，从而导致效应基因的表观遗传抑制和随后的免疫功能障碍。靶向 HIF1α 和相关的表观遗传机制可以逆转免疫效应器功能障碍并克服对 PD-1 阻断的抗性，正如使用同基因和人源化小鼠模型在体外和体内所证明的那样。这些发现确定了免疫功能障碍中 HIF1α 介导的表观遗传机制，并提供了克服 TNBC 免疫抵抗的潜在策略。
参考文献
[1] Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease
[2] Propionate attenuates atherosclerosis by immune-dependent regulation of intestinal cholesterol metabolism
[3] Allosteric Regulation of IGF2BP1 as a Novel Strategy for the Activation of Tumor Immune Microenvironment
[4] Progranulin mediates immune evasion of pancreatic ductal adenocarcinoma through regulation of MHCI expression
[5] Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells
[6] Acid Neutralization and Immune Regulation by Calcium-Aluminum-Layered Double Hydroxide for Osteoporosis Reversion
[7] Targeting SNORA38B attenuates tumorigenesis and sensitizes immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer by remodeling the tumor microenvironment via regulation of GAB2/AKT/mTOR signaling pathway
[8] Cell specific peripheral immune responses predict survival in critical COVID-19 patients
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