细胞衰老，是人类生命不可逆转的过程。细胞中的DNA逐渐损伤、基因表达异常，导致细胞分裂能力减弱，功能逐渐退化。这就像是时钟的指针一样，不停地向前推进，无法回到过去。细胞衰老并非一个孤立的现象，它与我们日常的生活方式、环境因素以及遗传等多种因素密切相关。在细胞衰老的研究领域，科学家们正不断探索抗衰老的秘密。
在近几年国自然申请中“细胞衰老”占据的优势越来越大，早成为科学研究的热门关注点之一。据统计，2022年基金中标项目中，细胞衰老接近6000项。在2022年最新提出的第三版《Hallmarks of Cancer》中，新增了四位成员，其中一条就是衰老细胞（senescent cells）。由此可见，“细胞衰老”是当之无愧的研究热点，潜力无限！
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细胞衰老概念
细胞衰老是指细胞处于一种稳定的细胞周期停滞的状态，此时细胞无法正常增殖。细胞衰老只是衰老的标志性事件之一，并不能等同于衰老。随着年龄的增长，人体内的衰老细胞会日渐累积。
细胞衰老之诱因
多种因素均可诱发细胞衰老。内在因素：癌基因的激活，氧化应激，基因毒性应激 ，线粒体功能障碍等。外在因素：辐射和化疗药物。这些都可通过引起 DNA 损伤 (DNA damage)，激活 ATM/ATR 激酶和 p53/p21CIP1 信号轴，最终导致细胞周期阻滞，诱发衰老。
图 1. 诱发衰老的各种因素
Nicolás Herranz, Jesús Gil, et al. Mechanisms and functions of cellular senescence. J Clin Invest. 2018. 128(4):1238-1246
诱发衰老的机制及特征
万变不离其宗，细胞衰老，诱因颇多，但途径可概括为三种：激活 DNA 损伤反应 (DDR)、端粒功能紊乱、癌基因的激活，进而引起细胞周期停滞，导致衰老。
图 2. 诱发衰老的机制和特征
Raffaella Di Micco, Fabrizio d’Adda di Fagagna, et al. Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021. 22(2):75-95.
激活 DNA 损伤反应 (DDR)：这是最常见的诱发衰老的途径，其会导致 γH2AX、53BP1 和 MDC1的磷酸化，并进一步磷酸化 ATM、ATR，以及下游激酶 CHK2、CHK1，最终激活 p53，引起细胞周期停滞。
端粒功能紊乱：染色体末端的端粒缩短 (Telomere shortening) 或者缺乏端粒酶也会影响 DNA 复制，诱发 DNA 损伤反应，引起细胞周期停滞。
癌基因的激活：致癌基因激活是细胞衰老的强大诱导剂。癌基因 (如 Ras 家族) 的过度激活会诱导活性氧 (ROS) 产生，导致细胞过度增殖、复制压力和 DNA 损伤。该阶段本质上与发生紊乱的 DNA 复制相关，最终参与 DDR 通路并导致衰老。
细胞衰老后，其表型也将出现诸多变化。如图 2 所示，形态上，细胞异常增大，呈扁平状。细胞周期出现阻滞，ROS 上调，衰老相关 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 上调，衰老相关异染色质簇集 (SAHF) 形成，并具有衰老相关分泌表型 (SASP)。此外，还会出现 BCL-2 水平上调和 DDR 的激活。
细胞衰老的细分
1. 复制性细胞衰老（Replicative senescence）：是指由于正常细胞因为不断地分裂导致端粒缩短，当端粒DNA缩短到一定程度时（细胞达到正常细胞分裂的极限——Hayflick极限），细胞会自动开启衰老程序。
图3. 来源互联网
2. DNA损伤诱导细胞衰老（DNA damage-induced senescence）：由不可修复的DNA损伤诱导的细胞衰老。
3. 致癌基因诱导细胞衰老[Oncogene-induced senescence (OIS)]：Ras、BRAF等致癌基因的激活，或者PTEN等抑癌基因的失活导致的细胞衰老。
4. 氧化应激诱导细胞衰老（Oxidative stress-induced senescence）：细胞代谢的氧化产物或者已知的氧化剂（如过氧化氢）导致的细胞衰老。
5. 化疗诱导细胞衰老（Chemotherapy-induced senescence）：抗肿瘤药物诱导的细胞衰老。
6. 线粒体功能失调相关细胞衰老[Mitochondrial dysfunction-associated senescence(MiDAS)]：线粒体功能障碍导致的细胞衰老。
7. 表观遗传诱导细胞衰老（Epigenetically induced senescence）：DNA甲基化酶抑制剂或者组蛋白去乙酰酶抑制剂诱导的细胞衰老。
8. 旁分泌细胞衰老（Paracrine senescence）：由原代衰老细胞产生的衰老相关分泌表型（SASP）诱导的细胞衰老。
图4.（DOI: 10.1016/j.tcb.2018.02.001）
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细胞衰老与疾病
细胞衰老与衰老疾病之间存在着密切的联系。一方面，细胞衰老可以促进衰老疾病的发生发展。例如，心血管疾病是由于动脉粥样硬化引起的，而动脉粥样硬化又与血管内皮细胞衰老密切相关。另一方面，衰老疾病也可以促进细胞衰老的进程。例如，糖尿病患者的胰岛细胞由于血糖代谢异常而加速衰老，导致胰岛素分泌减少，进一步加重糖尿病的病情。
图5. （DOI: 10.3390/cells8111446）
因此，针对细胞衰老和衰老疾病的研究和干预是十分必要的。目前，已有多种药物和治疗方法被证实可以延缓细胞衰老和衰老疾病的发展，如抗氧化剂、端粒酶抑制剂、基因治疗等。这些方法和药物可以通过抑制或延缓细胞衰老的进程，从而改善患者的生命质量和预后。
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细胞衰老通路
细胞衰老涉及的通路，随便一条拿出来都是国自然热点。
从遗传/表观遗传、mRNA水平和蛋白水平三个层面，细胞衰老目前一共汇总了6条关键的信号通路。
图6. （DOI: 10.1016/j.tcb.2018.02.001）
在停止生长的背后，有着两条信号通路：p53-p21-RB，以及p16 INK4A–RB。
图7. （DOI: 10.1038/nrd.2017.116 ）
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细胞衰老检测
端粒长度测定：端粒是位于染色体末端的DNA序列，它们在每次细胞分裂时会逐渐缩短。通过测定细胞中端粒的长度，可以评估细胞衰老的程度。这一方法通常使用PCR或Southern blotting等技术进行测定。
β-galactosidase染色法：β-galactosidase是一种酶，它在老化细胞中表达增加。细胞可以通过染色体素X-gal与β-galactosidase反应而呈现出蓝色。因此，通过检测细胞中是否存在蓝色染色来判断细胞是否衰老。
染料染色法：通过使用特定的细胞染料，如细胞核染料（如Hoechst染料）或线粒体染料（如MitoTracker染料），可以观察和评估细胞中核、线粒体等结构的形态和功能变化，从而间接反映细胞衰老的程度。
基因表达分析：细胞衰老通常伴随着基因表达的改变。通过检测特定基因在细胞内的表达水平，可以判断细胞是否处于衰老状态。例如，p16INK4a和p53等基因在衰老过程中表达增加。
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细胞衰老相关文献
Aging Fly Cell Atlas identifies exhaustive aging features at cellular resolution
Science （IF：56.9）
该研究发表了第一个衰老果蝇细胞图谱（AFCA），详细描述了模式生物黑腹果蝇163种不同细胞类型的衰老过程。深入分析表明，果蝇体内不同类型的细胞年龄不同，每种细胞类型都遵循一个涉及细胞类型特异性模式的过程。这一衰老果蝇细胞图谱（AFCA）为果蝇和衰老研究人员提供了宝贵资源，可作为研究衰老和衰老相关疾病以及评估抗衰老策略成功与否的参考指南。
Senescent alveolar macrophages promote early-stage lung tumorigenesis
Cancer cell（IF：50.3）
本研究为衰老效应因子p16和p21在肺肿瘤发生过程中的功能提供了有意义的体内见解。特别是在癌症的早期阶段，阻止细胞与肿瘤抑制因子p16或p21接触，会延迟肿瘤的形成。
该研究鉴定了肿瘤发展过程中关键的一群衰老巨噬细胞，这群巨噬细胞具有CXCR1高表达的特性，能够抑制细胞毒性T细胞的增殖，促进肿瘤进展。靶向清除这群衰老巨噬细胞能够抑制肿瘤的进展，为肿瘤治疗提出了新的策略。
Role of cellular senescence in inflammatory lung diseases
Cytokine & growth factor reviews（IF：13）
在这项研究中，回顾了细胞衰老和表型的最新科学进展，包括它们对肺部炎症的影响以及这些发现对理解细胞和发育生物学的潜在机制和临床相关性的贡献。总结了细胞衰老的基本生物学，并讨论了细胞衰老和 SASP 在肺部炎症性疾病中的作用。在十几种促衰老刺激中，不可逆DNA损伤，氧化应激和端粒侵蚀对于衰老细胞的长期积累至关重要，从而导致呼吸系统持续炎症应激激活。研究提出了细胞衰老在炎症性肺部疾病中的新作用，为进一步了解此作用以及控制细胞衰老和促炎症反应激活的潜力提供有力支持。此外，这项研究还提出了调节细胞衰老的新治疗策略，可能有助于减轻肺部炎症状况并改善疾病结果。
A transcriptomic pan-cancer signature for survival prognostication and prediction of immunotherapy response based on endothelial senescence
Journal of biomedical science（IF:11）
本研究利用转录组数据和单细胞数据对细胞衰老和泛癌进行了生信分析。研究人员对之前发表的转录组学数据集的分析表明，在多种癌症中，与肿瘤细胞或恶性肿瘤血管室中的其他细胞相比，内皮细胞表现出最高的细胞衰老。基于这些发现，研究人员开发了一种TEC相关的衰老相关转录组特征(EC.SENESCENCE.SIG)，它与促肿瘤信号、促进肿瘤的免疫细胞反应失衡和多种癌症实体中受损的患者生存呈正相关。结合临床患者数据和EC.SENESCENCE.SIG计算的风险评分，构建了一个nomogram模型，提高了临床生存预测的准确性。在临床应用方面，研究确定了三个基因作为生存概率估计的泛癌症生物标志物。从治疗的角度来看，基于EC.SENESCENCE.SIG构建的机器学习模型比先前发表的转录组学模型提供了更好的泛癌症免疫治疗反应预测。
血管内皮细胞(ECs)的衰老与老年人群心血管疾病的增加有关。尽管内皮细胞依靠糖酵解产生能量，但糖酵解在内皮细胞衰老中的作用尚不清楚。本研究报道了糖酵解衍生的丝氨酸生物合成在防止ECs衰老中的关键作用。在衰老过程中，由于活化转录因子ATF4转录减少，丝氨酸生物合成酶PHGDH的表达显著降低，导致细胞内丝氨酸减少。PHGDH主要通过增强丙酮酸激酶M2 (PKM2)的稳定性和活性来防止过早衰老。在机制上，PHGDH与PKM2相互作用，阻止PCF催化的PKM2 K305乙酰化和随后的自噬降解。此外，PHGDH促进p300催化的PKM2 K433乙酰化，促进PKM2核易位，刺激其磷酸化H3T11的活性，调控衰老相关基因的转录。血管内皮靶向表达PHGDH和PKM2可改善小鼠衰老。研究结果表明，增强丝氨酸的生物合成可以成为一种促进健康衰老的疗法。
Phosphoglycerate dehydrogenase activates PKM2 to phosphorylate histone H3T11 and attenuate cellular senesence
Nat Commun (IF:16.6)
血管内皮细胞(ECs)的衰老与老年人群心血管疾病的增加有关。尽管内皮细胞依靠糖酵解产生能量，但糖酵解在内皮细胞衰老中的作用尚不清楚。本研究报道了糖酵解衍生的丝氨酸生物合成在防止ECs衰老中的关键作用。在衰老过程中，由于活化转录因子ATF4转录减少，丝氨酸生物合成酶PHGDH的表达显著降低，导致细胞内丝氨酸减少。PHGDH主要通过增强丙酮酸激酶M2 (PKM2)的稳定性和活性来防止过早衰老。在机制上，PHGDH与PKM2相互作用，阻止PCF催化的PKM2 K305乙酰化和随后的自噬降解。此外，PHGDH促进p300催化的PKM2 K433乙酰化，促进PKM2核易位，刺激其磷酸化H3T11的活性，调控衰老相关基因的转录。血管内皮靶向表达PHGDH和PKM2可改善小鼠衰老。研究结果表明，增强丝氨酸的生物合成可以成为一种促进健康衰老的疗法。
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