2篇Nature | 清华大学陈柱成团队揭示NuA4选择性乙酰化组蛋白H4的机理

真核生物中的脱氧核糖核酸包裹在组蛋白八聚体周围形成核小体，核小体是染色质的基本单位。组蛋白H4的N端与附近的核小体相互作用，在高阶染色质结构的形成和异染色质沉默中起着重要作用。酵母中的NuA4及其在哺乳动物细胞中的同源物Tip60复合体是催化H4乙酰化的关键酶，而H4乙酰化反过来又调节染色质包装，并在转录激活和DNA修复中发挥作用。

2022年10月5日，清华大学陈柱成及李雪明共同通讯在Nature 在线发表题为“Structure of the NuA4 acetyltransferase complex bound to the nucleosome”的研究论文，该研究报道了酿酒酵母NuA4与核小体结合的冷冻电镜结构。NuA4由两个主要模块组成:催化组蛋白乙酰转移酶(HAT)模块和转录激活物结合(TRA)模块。

核小体主要与HAT模块结合，位于TRA模块的表面附近，这对NuA4的最佳活性非常重要。携带上游激活序列的核小体连接子DNA朝向Tra1亚基的保守转录激活子结合表面，这表明NuA4作为转录共激活子的潜在机制。HAT模块通过H2A-H2B酸性贴片和核小体DNA识别核小体的盘面，将Esa1的催化口袋投射到H4的N端尾部，支持其在H4选择性乙酰化中的功能。总之，该研究的发现说明了NuA4是如何组装的，并为核小体识别和HAT的转录共激活提供了机制见解。

另外，2022年4月27日，清华大学陈柱成教授团队在Nature  在线发表题为”Structure of human chromatin-remodelling PBAF complex bound to a nucleosome“的研究论文，该研究报告了与核小体结合的PBAF复合物的冷冻电子显微镜结构。运动亚基 SMARCA4 使核小体处于活性构象中，这揭示了多种疾病相关突变在对染色质重塑活动至关重要的界面处聚集。SMARCA4 通过 Snf2 ATP 偶联 (SnAc) 结构域的三个精氨酸锚识别核小体的 H2A-H2B 酸性口袋。PBAF 显示出显著的功能模块性，大部分辅助亚基交织成三个叶状亚模块，用于核小体识别。PBAF 特异性辅助亚基 ARID2 作为 DNA 结合叶组装的结构核心，而 PBRM1、PHF10 和 BRD7 共同整合到叶中以进行组蛋白尾结合。总之，该研究结果为 PBAF 识别核小体提供了机制见解，并为理解 SMARCA4 相关人类疾病提供了结构基础（点击阅读）。

NuA4包含13个亚基，其中Esa1是乙酰化反应的催化亚基，Tra1是与多种转录激活因子或转录因子结合，招募NuA4进行靶向基因激活的支架亚基。Esa1与Epl1、Yng2和Eaf6相互作用形成Piccolo亚复合体，通过基于位置的机制在核小体中实现选择性H4乙酰化(H4-ac)。

Tra1是另一个转录辅激活子HAT复合体(SAGA)所共有的亚基，它催化核小体上H3的乙酰化。尽管NuA4复合物具有重要的基础性作用，但目前已知的NuA4复合物结构的分辨率非常低，目前还不清楚HAT复合物如何与核小体底物相互作用。该研究报道了酿酒酵母NuA4与核小体结合的冷冻电镜结构。NuA4由两个主要模块组成:催化组蛋白乙酰转移酶(HAT)模块和转录激活物结合(TRA)模块。

核小体主要与HAT模块结合，位于TRA模块的表面附近，这对NuA4的最佳活性非常重要。携带上游激活序列的核小体连接子DNA朝向Tra1亚基的保守转录激活子结合表面，这表明NuA4作为转录共激活子的潜在机制。HAT模块通过H2A-H2B酸性贴片和核小体DNA识别核小体的盘面，将Esa1的催化口袋投射到H4的N端尾部，支持其在H4选择性乙酰化中的功能。总之，该研究的发现说明了NuA4是如何组装的，并为核小体识别和HAT的转录共激活提供了机制见解。

NuA4的工作模式图及结合核小体的结构。（a）NuA4与SAGA协同作用促进基因转录的工作模式图；（b）NuA4结合核小体的示意图；（c）NuA4-NCP复合物的电镜密度图。（d）NuA4各亚基结构域组成示意图，颜色与电镜密度图中一致。

清华大学生命科学学院陈柱成教授、李雪明副教授为本文共同通讯作者，清华大学生命科学学院2014级博士生瞿珂珂（已毕业）和2017级博士生陈康净（已毕业）、王皓为共同第一作者。

本工作获得国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划专项、北京市结构生物学高精尖创新中心、清华-北大生命科学联合中心、国家蛋白质科学研究（北京）设施清华基地的大力支持。国家蛋白质科学研究（北京）设施清华基地冷冻电镜平台和计算平台为数据收集和处理提供了支持。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05303-x

转自：“iNature”微信公众号

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