JCI | 暨南大学叶文才/张冬梅/陈敏锋发现靶向表达FAPα的肝星状细胞克服了结直肠癌肝转移模型中抗血管生成药物的耐药性

血管“劫持” (vessel co-option) 已被证明可介导结直肠癌肝转移 (CRCLM) 对抗血管生成治疗的抵抗。目前针对血管劫持机制的研究主要集中在“劫持者”肿瘤细胞本身的变化，而“被劫持者”血管基质细胞的作用机制还尚未探索。因此，研究“被劫持”血管基质细胞的变化可能为血管“劫持”提供新的治疗靶标及治疗策略。

2022年10月3日，暨南大学叶文才、张冬梅及陈敏锋共同通讯在Journal of Clinical Investigation （IF=19）正式刊出题为“Targeting FAPα-expressing hepatic stellate cells overcomes resistance to anti-angiogenics in colorectal cancer liver metastasis models ”的研究论文，研究表明靶向表达成纤维细胞活化蛋白α (FAPα)的肝星状细胞 (HSC)可以克服结直肠癌肝转移模型中抗血管生成药物的耐药。该研究证实了HSCs上Fapα表达在促进血管“劫持”中发挥的重要作用。

在机制上，贝伐珠单抗治疗诱导缺氧可上调肿瘤细胞中成纤维细胞生长因子结合蛋白1 (FGFBP1)的表达。功能获得或丧失实验显示，抗贝伐单抗的肿瘤细胞来源的FGFBP1通过增强HSCs旁分泌FGF2-FGFR1-EGR1信号通路诱导FAPα表达。FAPα促进HSCs分泌CXCL5，激活CXCR2促进肿瘤细胞的上皮-间充质转化(EMT)和骨髓源性抑制细胞(MDSC)的募集。这些发现在CRCLM患者来源的肿瘤组织中得到了进一步的验证。靶向FAPα+ HSCs有效地破坏了被劫持的窦状血管，克服了贝伐珠单抗的耐药性。本研究强调了FAPα+ HSCs 在血管“劫持”中的作用，并为克服血管“劫持”介导的贝伐珠单抗耐药提供了一种有效的策略。

结直肠癌(CRC)是世界上第三常见的恶性肿瘤，也是世界上第二大致命的恶性肿瘤。其中，70%以上的疾病死亡是由于CRC肝转移(CRCLM)引起的。血管生成抑制剂贝伐珠单抗是治疗CRCLM的常用药物。然而，内源性和获得性耐药经常发生，导致治疗失败和癌症复发。CRCLM主要包含三种不同的组织病理学生长模式(HGP):促结缔组织生长模式(desmoplastic HGP, DHGP)、推动型生长模式(pushing HGP, PHGP)和替代型生长模式(replacement HGP, RHGP)。这些生长模式具有不同的组织病理学特征，并利用不同的方式获得血管供应。

DHGP和PHGP以血管生成为肿瘤的主要供血方式。对于RHGP，肿瘤细胞浸润肝薄壁的肝板，并绑架已经存在的窦状血管，这被称为血管“劫持”。血管“劫持”被认为是介导CRCLM抗血管生成治疗的重要机制。例如，贝伐珠单抗或索拉非尼联合化疗药物通过DHGP和PHGP有效抑制CRCLM的肿瘤新生血管。但在发生血管“劫持”的情况下，使用RHGP对CRCLM的影响可以忽略不计。此外，在几种异种移植瘤模型和临床癌症病例中，抗血管生成治疗也增加了“劫持”血管的数量。然而，血管“劫持”的分子机制尚不清楚，急需针对血管“劫持”的有效治疗方法。

目前，一些研究主要集中“被劫持”肿瘤细胞在血管的选择。例如，肿瘤细胞中神经细胞粘附分子L1 (L1CAM)、Serpin B1、肌动蛋白相关蛋白2/3复合体(ARP2/3)、runt相关转录因子-1 (RUNX1)和整合素α5β1 (ITGA5)通过促进肿瘤细胞的上皮-间质转化和运动性促进血管的选择。然而，“被劫持”血管基质细胞对血管“劫持”的潜在作用仍然未知。

肝星状细胞又称肝窦周围细胞，被认为是肝脏特异性的周细胞，是一组紧密附着于肝窦内皮细胞外周的收缩和分泌细胞，其在CRCLM的病理过程中发挥着关键作用。CRC细胞分泌多种生长因子，包括转化生长因子-β (TGF-β)来激活HSCs，HSCs反过来分泌趋化因子、细胞因子、生长因子或蛋白酶来增强肿瘤生长、转移、血管生成和免疫逃逸，形成正反馈循环。然而，HSCs在血管“劫持”中的潜在作用仍不清楚。从HSCs的角度阐明血管“劫持”的分子机制将为新的靶向治疗策略提供线索，以克服血管“劫持”介导的抗血管生成治疗的抵抗。

机制模式图（图源自 Journal of Clinical Investigation ）

成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)是一种II型整合型膜丝氨酸蛋白酶，具有内肽酶活性，可特异切割N端苄氧基羰基封闭(Z-blocked) Gly-Pro (Z-GP)二肽连接底物。FAPα选择性表达于肿瘤周皮细胞或癌症相关的成纤维细胞(CAFs)，促进细胞外基质重塑、免疫抑制和血管生成，随后促进肿瘤进展和转移。FAPα 独特的二肽底物水解活性及其在肿瘤微环境中的有限表达使其成为酶激活前药物策略的理想靶标。

由于HSCs被认为是肝脏特异性周皮细胞，在本文中研究了FAPα在HSCs中的表达及其在贝伐单抗诱导的血管“劫持”中的作用。结果表明，贝伐珠单抗通过成纤维细胞生长因子结合蛋白1 (FGFBP1)-FGF2-FGFR1-ERK1/2-EGR1轴诱导HSCs中FAPα的表达，而FAPα促进HSCs中CXCL5的分泌，从而激活CXCR2增强骨髓源性抑制细胞(MDSC)浸润和肿瘤细胞EMT，进而促进血管“劫持”。此外，用FAPα激活的前药物Z-GP-DAVLBH靶向FAPα+ HSCs有效地克服了血管“劫持”介导的CRCLM对抗血管生成治疗的耐药性。

参考消息：

https://www.jci.org/articles/view/157399

转自：“iNature”微信公众号

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