Cell：朱雪峰/谢谢等揭示全新的线粒体基因调控机制

线粒体是细胞内的“发电站”。它能够通过氧化磷酸化将食物转化为机体维持正常功能所需要的 ATP。它这一重要功能依赖于线粒体基因组（mtDNA）的正常的基因表达。

人类 mtDNA 共编码37基因，包括2个线粒体核糖体 RNA（rRNA），22个线粒体转运 RNA（tRNA）和13个信使 RNA（mRNA）。这些基因均参与表达位于线粒体内膜的氧化磷酸化核心组分。科学研究证实非正常的 mtDNA 基因表达与很多疾病密切相关。然而，现今我们对细线粒体基因表达的调控机制仍然所知甚少。

2022年6月2日，瑞典哥德堡大学和卡罗琳斯卡医学院的研究团队在 Cell 期刊发表了题为：Non-coding 7S RNA inhibits transcription via mitochondrial RNA polymerase dimerization 的研究论文。

该研究阐明了一个全新的线粒体基因调控机制：一个 mtDNA 自身编码的小 RNA（7S RNA）可以特异性结合到线粒体转录酶（POLRMT）上，诱导其构象变化，从而控制 mtDNA 的基因表达。该发现为治疗诸多相关疾病提供了新的思路。

论文共同第一作者为瑞典哥德堡大学朱雪峰研究员、谢谢研究员和卡罗琳斯卡医学院博士后 Hrishikesh Das。通讯作者为瑞典哥德堡大学 Maria Falkenberg 教授及卡罗琳斯卡医学院 Martin Hällberg 教授。

在1974年，两位美国科学家发现人类线粒体基因组中有一个长度仅188个核苷酸的小 RNA，并根据其在超速离心中的沉降系数将其定名为7S RNA。但近50年过去了，人们对它的功能仍一无所知。

在这项新研究中，研究团队令人信服地证明了 7S RNA 抑制线粒体基因表达。他们首先合成并纯化了 7S RNA，发现它可以抑制体外构建的线粒体转录系统的活性。进一步分析显示它的抑制作用针对线粒体转录酶（POLRMT）。随后他们使用冷冻电镜（Cryo-EM）发现 7S RNA 诱导 POLRMT 形成二聚体，而二聚体的 POLRMT 无法结合到 mtDNA 上，从而也无法启动线粒体基因表达。

线粒体基因表达是一个动态平衡的过程， 那么去除 7S RNA，从而恢复 POLRMT 功能的机制是什么呢？针对这个问题，研究团队继续研究并发现 RNA 降解酶复合体 mtEXO 可以降解 7S RNA，从而形成一个完整的负反馈控制系统：POLRMT 以单体形式结合到 mtDNA 上启动表达，生成 7S RNA。7S RNA 反过来诱导 POLRMT 形成二聚体，抑制其活性。而 mtEXO 可以降解 7S RNA，使得 POLRMT 恢复活性。

“小RNA分子在细胞核内起着很重要的调控作用，我们的这项研究首次发现了一个可以调控线粒体基因表达的小RNA。这一全新的调控机理会为相关疾病的治疗提供新的靶点和思路。”论文第一作者朱雪峰和谢谢说。

研究团队表示，接下来将致力于研究这一调控机理如何在体内感应能量和代谢的变化以及如何在不同疾病中发挥作用。

论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00590-6

转自：生物世界

如有侵权，请联系本站删除！