背景：
虽然成纤维细胞生长因子(FGF) 1在多种组织中表达，但只有脂肪来源和脑FGF1参与代谢调节。脂肪FGF1的产生在膳食应激时被上调，并且在这些条件下对脂肪组织的可塑性至关重要。同样，在大脑中，进食或输注葡萄糖引起的高热量挑战后，进入心室空间和邻近实质的FGF1分泌增加。外周和中枢注射的FGF1都具有强效的厌食特性。重组FGF1和有丝分裂原性降低的变异体降低血糖、抑制脂肪脂肪分解和促进胰岛素增敏的能力提高了它们作为治疗2型糖尿病和相关合并症的候选药物的潜力。
简介：
2022年6月9日，来自美国索尔克生物研究所基因表达实验室的Ronald M. Evans教授课题组在Nat Metab（IF: 13.5）杂志上发表题为“Metabolic Messengers: fibroblast growth factor 1”的文章[1]。在本文中，作者概述了内源性FGF1的已知代谢功能，并讨论了其治疗潜力，区分外周或中枢给药FGF1。
主要结果：
FGF1的生理功能。
药用或生理应用FGF1的经典功能集横跨伤口愈合、血管生成、骨骼肌再生和心脏保护等领域。所有这些过程的共同点是，它们明确构成了对组织损伤(例如，皮肤或肌肉)或缺氧等先前应激的生物反应，并伴有局部诱导的FGF1表达和分泌。肌肉再生过程中，FGF1的表达受到肌特异性转录本中一个内部核糖体入口位点的调控，使其能够被翻译，而传统的5帽依赖翻译在应激时通常会停止。这一发现进一步支持了FGF1作为应激诱导因子的观点。最后，由于缺乏信号肽，FGF1的非经典分泌，独立于内质网高尔基途径，代表了其生物学上的另一个应激依赖特征，涉及到在质膜内质膜上Cu2+依赖的多蛋白复合体的形成以及随后的细胞外易位。
FGF1作为脂肪重塑的调节剂。
在1992年Oomura等人发表论文之后，有20年的时间，FGF1重新出现在代谢阶段，并在白色脂肪组织(WAT)重构中发挥了意想不到但至关重要的作用。
首先，研究表明在高脂肪饮食(HFD)的小鼠中，脂肪FGF1被显著诱导。在产生相同成熟蛋白的三个主要FGF1转录变异中，只有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ)应答的脂肪转录上调，而其他代谢组织中的转录水平不变。此外，正常饮食下的FGF1敲除小鼠表现完全正常，而高脂饮食下的小鼠在脂肪组织重塑和血管化方面表现出显著缺陷，并伴有严重糖尿病表型的加速发展，表现为显著的高血糖和胰岛素抵抗。虽然FGF1参与脂肪组织稳态的确切机制还不完全清楚，但人们普遍认为，脂肪组织在响应波动的热量挑战时的扩增和收缩对维持代谢平衡和足够的胰岛素敏感性至关重要。
图1：与FGF1相关的重大发现的时间轴
FGF1作为脂肪细胞的抗脂解因子。
除了在脂肪重塑中的功能外，FGF1最近也加入了以前只有胰岛素才知道的抗脂解激素的行列。在这种情况下，脂肪FGF1通过FGFR1磷酸肌醇3激酶(PI3K)接力以旁分泌方式发出信号，导致下游磷酸化，从而激活脂肪细胞中的磷酸二酯酶4D (PDE4D)。值得注意的是，这一途径与餐后释放的胰岛素参与的抗脂质分解途径共存，并与之高度相似，其中PDE3B作为脂肪细胞中胰岛素受体复合物下游的效应靶点。11磷酸二酯酶家族(PDE1-PDE11)及其各自的亚型均可将环磷酸腺苷(cAMP)转化为磷酸腺苷，但其生物学功能因其调控、亚细胞定位和组织特异性表达模式而不同。胰岛素和FGF1分别激活脂肪细胞中的PDE3B和PDE4D，通过随后的蛋白激酶A (PKA)介导的激素敏感脂肪酶和环脂素磷酸化的衰减来减少脂肪分解，这两种酶是动员和系统释放非酯化游离脂肪酸(FFAs)的关键因素。
FGF1的治疗作用。
内分泌的FGF1。这一观点得到了一项发现的支持，即以类似胰岛素的方式，在ob/ob小鼠中，单次外周注射外源性FGF1(无论是腹腔注射、皮下注射还是静脉注射)足以迅速恢复正常血糖。然而，与胰岛素不同，任何剂量的FGF1都不会诱导低血糖，这表明胰岛素和内分泌化FGF1在血糖控制中有两种不同的机制。每隔一天注射FGF1可维持正常血糖长达5周。此外，慢性FGF1治疗降低了肝脂肪变性和炎症，增加了肝糖原含量，改善了胰岛素敏感性，而没有不良的低血糖事件，导致完全的胰岛素增敏(独立于体重减轻)。
中枢FGF1。如前所述，自从对FGF1生理功能的研究启动并多次重复以来，中枢FGF1的长时间喂养抑制特性已经被了解。此外，外周注射FGF1后也可观察到短暂喂养抑制，但不如中央注射明显，这可能是由于皮下注射的FGF1被限制进入大脑中的调节喂养神经回路。尽管FGF1是一种泛FGFR激活因子，但有证据表明，FGF1诱导的食物摄入减少是通过FGFR1c介导的，FGFR1c是一种交替剪接的FGFR1亚型，仅在第三细胞外免疫球蛋白结构域的c端部分不同。研究表明，识别FGFR1c或FGFR1两种亚型的具有混合激动/拮抗特性的抗体可以显著减少啮齿动物和灵长类动物的食物摄入量，而针对另一种主要剪接亚型FGFR1b的抗体则不能。然而，所有FGFRs都存在于大脑中，分别显示FGFR1-3和FGFR4的广泛表达模式或局限表达模式。
外周FGF1进入大脑。由于FGF1的中枢和外周传递途径在其代谢组合中有很大的重叠，可以想象它们都通过中继点连接到相同的通路。具体地说，外周FGF1的厌食特性表明，存在到大脑的必要通路。这种中继的主要候选者是感觉室周器官(CVOs)，它策略性地位于大脑和外周循环之间的接口。大多数循环因子如激素和代谢物不能直接进入大脑，因为它受到血脑屏障(BBB)的保护，这是一种特殊内皮细胞的保护屏障。
FGF1信号。FGF1在FGF家族中是独一无二的，它能够激活所有四种FGFRs及其亚型。FGF1结合通过诱导受体二聚和随后的细胞内激酶结构域并置，允许激酶结构域酪氨酸残基依次反式自磷酸化来激活FGFRs。这些自磷酸化增加FGFRs的激酶活性，并为下游信号转导产生效应蛋白/适配器蛋白的招募位点。FGFRs激活的细胞内信号通路有四种:PI3K-AKT、Ras丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酶C-γ (PLCγ)蛋白激酶C (PKC)和STAT39。PI3K-AKT和Ras-MAPK通路由FGF受体底物2 (FRS2)、生长因子受体结合蛋白2 (Grb2)和Grb2相关结合蛋白1 (GAB1)组成的支架复合物激活。PI3K - AKT活化调控细胞存活、增殖、迁移、代谢、发育和血管生成。Ras-MAPK参与细胞增殖和分化、肿瘤侵袭和转移、心脏保护、神经发生和脂肪细胞分化的控制。PLCγ与FGFR1的Tyr766位点的磷酸酪氨酸残基结合，使PLCγ磷酸化和活化。
图2：FGF1代谢作用的机制研究
比较FGF1和真正内分泌FGFs的治疗考虑。
当谈到中枢或外周FGF1的治疗特性时，可以提出一个有效的论点，即替代完全的非有丝分裂的FGF1变体，同样令人印象深刻的代谢有益和真正的内分泌FGFs, FGF15/19和FGF21，是更安全的选择。尽管FGF19和FGF21作为餐后和空腹激素调节剂的生理功能不同，但它们的药理作用在肥胖动物的体重减轻、葡萄糖水平和胰岛素敏感性方面有相似的改善，而且与FGF1不同的是，它们还能诱导能量消耗的增加。在机制上，FGF1可以通过FGFR家族的任何成员发出信号，除了主要的FGFR1c和FGFR4(后者仅用于FGF15/19)外，FGF15/19和FGF21都严格依赖于β-klotho (Klb)作为共同受体。因此，它们的作用仅限于表达Klb的器官或脑核，而Klb并不总是与FGF1的靶点重叠。
FGF1的外周抗脂溶性值得关注，因为该通路可外周通路进入，可实现安全的急性和慢性降糖，其机制基础已取得重大进展，为额外的干预策略铺平了道路。虽然FGF21的脂溶作用和抗脂溶作用已被报道，但后者在WAT的药理作用方面的证据占主导地位。在给药FGF15/19或FGF21后，胰岛素增敏特性也会出现，其急性和长期的抗糖尿病作用分别取决于脂肪和中枢Klb。
图3：目标组织和外源性FGF1代谢活性
结论和展望：
在糖尿病小鼠模型中，外周注射FGF1能迅速恢复正常血糖，再加上中枢和慢性外周注射的葡萄糖控制寿命延长，这些都清楚地表明，在如何控制葡萄糖方面存在着迄今为止未知的途径，同时也在寻找治疗T2D的新治疗方法。为了使FGF1成为T2D治疗的可行选择，必须进一步了解其内源性和药理作用的机制。这方面的挑战是双重的。在生物水平上，FGF1的代谢作用仍未得到充分认识。
考虑到FGF1药理作用对摄食和血糖调节神经元回路的巨大影响，值得注意的是，在发现其餐后调节作用30多年后，有关内源性大脑FGF1池的来源和调节几乎一无所知。FGF1作为药物使用的有丝分裂抑制作用尚未完全解决，因此FGF1生物学的这方面值得加强研究，尤其是为了治疗目的而调节内源性FGF1释放。第二个挑战是更好地理解FGF1受体参与下游的分子途径和参与者。尽管最近发现PI3K-PDE4D和AMPK是FGF1代谢作用的下游介质，但进一步研究特定途径、受体排列和动力学的参与，以区分FGF1有丝分裂与代谢特性，从而设计代谢上更优越的FGF1变异体，且没有任何令人担忧的副作用，这将是非常重要的。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00580-2
参考文献：
[1] Gasser E, Sancar G, Downes M, Evans RM. Metabolic Messengers: fibroblast growth factor 1. Nat Metab. 2022 Jun 9. doi: 10.1038/s42255-022-00580-2. Epub ahead of print. PMID: 35681108.
转自：生物医学科研之家
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