JCTH | 硫化氢与缺氧在门脉高压症血管生成机制中的作用

文章导读

硫化氢（hydrogen Sulfide，H2S）是继一氧化碳（carbon monoxide，CO）和一氧化氮（nitric oxide，NO）后第三个重要的内源性气体信号分子。目前研究发现，H2S在心血管疾病中的病理生理作用及其机制已被广泛研究，参与了血管扩张、血管生成、炎症免疫、氧化应激和细胞凋亡与自噬的调控等的关键机制。H2S 可能是一种促血管生成因子，促进不同疾病的血管生成，并增加血管生成相关生物标志物(包括糖尿病、缺血性疾病和癌症)的表达。我们研究发现，肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）分泌H2S，通过PI3K-Akt/mTOR 信号通路诱导肝癌细胞（HepG2 和HLE）凋亡与自噬。H2S也是连接HSC和肝窦内皮细胞(liver sinusoid endothelial cell, LSEC)的一个重要信号分子。肝癌组织中，H2S合成关键限速酶—半胱氨酸γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase，CSE）表达增加，与肝癌微血管增生密切相关。

肝硬化门脉高压的情况下，肝窦毛细血管化，影响肝实质细胞氧含量减少，导致肝脏局部缺氧环境（hepatic hypoxic microenvironment (HHME)。缺氧诱导因子（HIF）是缺氧反应的主要转录因子，通过上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)诱导肝脏血管生成。缺氧组织CSE蛋白表达和功能增强，导致H2S产生增加。H2S影响血管内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化和缺氧诱导因子1α (HIF1α)活化。这些级联反应导致VEGF和NO产生增加，刺激新血管生成和加速血管修复。同样，内源性H2S通过上调VEGF表达，参与了VEGF介导的血管生成。因此，H2S与HIF1α二者都是肝脏血管生成的重要信号介质，共同调节门脉高压症的发生发展。因此，H2S及HIF是潜在的门脉高压症药物治疗新靶点。H2S、HIF和VEGF之间的相互作用见图1。

图1 H2S、HIF和VEGF之间的相互作用

H2S作为前体药物在相关疾病中的研究结果：

1、外源性 H2S抑制高葡萄糖诱导的脂肪细胞中 NLRP3炎性小体的的激活；抑制炎症反应及氧化应激。

2、H2S 抑制血管内皮细胞 ICAM-1的表达；抑制外周血血小板的活化与聚集，从而抑制血管内血栓形成。H2S 也通过表观遗传修饰的变化，抑制血管平滑肌细胞的增殖。

3、ACAT-1位于线粒体催化乙酰辅酶 A代谢的关键酶，NaHS 减少巨噬细胞 ACAT-1的表达和抑制泡沫细胞的形成。

但是，H2S及其供体作为临床治疗的前体药物，仍有很长的路要走。首先，不同病理生理状态，甚至同一病理生理状态的不同阶段 H2S 治疗浓度窗口存在相当大的变异性。明确 H2S 对特定靶点的治疗窗口是至关重要的。其次，由于 H2S的高挥发性和快速代谢，药物的有效剂量与供体剂量之间的关系不是简单的线性关系。因此，对于 H2S 供体来讲，确定 H2S 释放速率也至关重要。

结论展望

血管生成是门脉高压发生发展的重要病理基础，H2S和缺氧可能共同调控肝脏血管生成，是药物治疗潜在的新靶点。因此，H2S供体对门脉高压血流动力学的影响诱导血管生成的机制具有较好的研究前景。随着H2S 研究领域的不断发展与扩大，特别是涉及纳米技术、化学合成、药物新陈代谢和生物学等多学科的深度合作，最终使 H2S及其供体迈向临床治疗成为可能。

本文“Role of Hydrogen Sulfide and Hypoxia in Hepatic Angiogenesis of Portal Hypertension”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表，DOI：10.14218/JCTH.2022.00217

转自：“华誉学术”微信公众号

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