以下文章来源于闲谈 Immunology ，作者三花
CD8+ TRM可以作为抗肿瘤、抗感染的免疫细胞，同时也因表达免疫检查点从而可以作为肿瘤的biomarker。
对于疫苗而言，记忆T细胞是维持其长效保护作用的重要亚群。因此，肿瘤或传染病疫苗需要利用TRM进行疫苗诱导的免疫保护，同时保留TRM细胞的多样性。生成具有预防疾病能力的长寿TRM细胞及其如何影响它们的保护能力至关重要。
疫苗诱导TRM生成需要：
首先在免疫接种后促进T细胞归巢到目标器官；
其次支持记忆T细胞群在所需组织部位的发展。
影响因素
来自不同组织的TRM细胞之间存在显著的转录和功能异质性。TRM细胞形成和维持的机制在不同组织中可能也是不同的。
抗原刺激
在特定组织中产生TRM细胞的一个关键考虑因素是：抗原是否需要被传递到T细胞的期望位置。
皮肤、肝脏和肠道等器官中的TRM细胞可以在缺乏局部抗原识别的情况下发育。但如果有抗原刺激，则能大幅促进其发育。
相反，大脑、肺实质(简称肺)和肺气道内的TRM细胞发育则依赖于局部抗原识别。
因此，疫苗接种过程中对局部抗原传递的要求可能因希望在何处生成TRM细胞而有所不同。
减轻局部抗原丰度需求的另一种替代方法可能是以抗原不确定的方式调节局部微环境，以促进TRM驻留。例如，局部给药的佐剂zymosan可促进肺部TRM细胞的生成，这表明提供免疫调节剂可以克服在该部位的局部抗原识别的要求。
佐剂
此外，有证据表明所使用的佐剂类型也可能影响TRM细胞的发育。例如，与poly I:C相比，Toll样受体激动剂CpG可通过免疫结合诱导更多的肝脏TRM细胞生成。不过目前尚不清楚其具体机制。
TRM细胞寿命异质性
例如：
皮肤和肠道中的上皮性TRM细胞可以在很长一段时间内持续存在；
但在肝脏和肺中发现的TRM细胞随着时间的推移而相对衰退。这与病原体控制降低有关。肺部TRM细胞维持可能需要循环记忆T细胞库的持续补充，并且不断从肺迁移到引流淋巴结。
相对肺部TRM，鼻组织TRM细胞则可以在没有抗原识别的情况下长期存在，防止微生物进一步传播到下呼吸道因此，因此，对于呼吸道疾病，鼻内给药疫苗或能提供更强保护力。
TRM细胞的组织特异性印迹
一些组织特异性因子，如细胞因子和代谢物，启动转录变化，会影响外来T细胞适应其局部环境的能力，这被认为是TRM细胞表型和功能异质性的关键驱动因素。因此也可能影响其保护潜力，从而影响其在疫苗接种中的功能和效用。
例如：
组织来源TGF-β驱动的信号似乎也会限制上皮TRM细胞发挥其功能，并限制其在重刺激下重新定位和适应新生态位的能力。
Hobit是皮肤、肝脏、小肠上皮内(siIEL)和固有层(siLPL)中的TRM细胞形成所必需的，但在肺TRM中不是。
IL-15是皮肤、肝脏、唾液腺和肾脏中TRM细胞形成所必需的信号，但在胰腺、结肠IEL区等组织中不是。
目前的策略
（1）全身接种与免疫调节剂结合可能是让疫苗能更好促进TRM细胞生成的方法。
选择适当的免疫和辅助给药途径可能是确保TRM细胞在理想位置有效寄存的关键。大多数临床批准的疫苗不能模拟感染的自然途径，因此可能由于缺乏将T细胞吸引到相关组织的局部炎症通路而不能产生局部免疫。
在部分情况下，全身接种疫苗也能够诱导局部免疫。
静脉注射卡介苗就能够产生高频率的保护性肺TRM细胞。
此外，持续的系统性增强可以导致不相关组织位置的TRM细胞发育，而不需要局部接种。
（2）不包含局部抗原暴露的免疫疗法疫苗更适合TRM长期生存。
受到局部抗原刺激的T细胞可能比那些只受到炎症刺激的T细胞更有生存优势。因此，为了让分化生成的TRM细胞能拥有更长的寿命，疫苗设计可以选择不包含局部抗原呈递，而是依赖炎症或免疫调节剂将T细胞吸引到相关位点，从而让效应T细胞能更容易随着时间推移被后续生成的TRM细胞取代。
Immunity. 2021 Jan 12;54(1):84-98.e5.
例如：
通过肝细胞靶向腺病毒的疟疾疫苗；
通过抗原融合抗体靶向局部肺树突状细胞的流感疫苗。
待解决的问题
目前尚不清楚自然感染或疫苗导致体内反复抗原暴露是通过什么具体机制影响T细胞的维持和功能的。
一般来说，重复的疫苗暴露能显著增加循环记忆T细胞(TCIRC)池的大小，同时也改变了其组成，使其优先诱导分化为效应记忆T细胞(TEM)。增强的TEM细胞在功能上不同于初次接种诱导的TEM细胞，可在缺失IL-15的条件下维持，但也减少了稳态增殖。
例如在SARS-Cov-2 mRNA疫苗中，二次暴露后增强的TCIRC细胞更倾向于形成肺TRM细胞，部分原因就是循环中TEM占比更多，有利于补充肺TRM细胞。由增强的TCIRC群体产生的肺TRM细胞的生存能力也有所增加。
不过，虽然已知TRM细胞可以在抗原二次暴露后局部增殖，但这些新的TRM细胞在维持或保护能力的要求上是否不同尚不清楚。
转自：“医学科研小坑”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
