罗切斯特大学：免疫失调

背景

免疫失调可表现为自身免疫、自身炎症、过敏或淋巴细胞增生。在先天性免疫缺陷 (IEI)患者中，通常将其称为非感染性并发症。免疫失调在所有主要类型的IEI中均有报道，可能是IEI的初始表现。在普通的变异型免疫缺陷 (CVID)中，免疫失调而非感染是死亡的主要原因。免疫失调也见于更为常见的多基因免疫介导的炎症性疾病 (IMIDs)。从IEI的研究中可以吸取一些适用于IMIDs的经验教训，反之亦然。本文将重点介绍选择性免疫失调的研究进展，以供临床免疫学工作者参考。

简介

2023年1月6日，来自美国罗切斯特大学的Andrew Long博士及其团队在J Allergy Clin Immunol (IF: 14.29)杂志上发表名为Immune dysregulation的综述[1]。

主要结果

肠屏障功能障碍

在与CVID不一致上的同卵双胞胎中，相同的基因型会导致截然不同的临床表型。这意味着环境因素几乎肯定起着重要作用。最近的文章更详细地描述了微生物群在IEI和IMIDs的免疫功能障碍中的作用，将肠屏障功能障碍和微生物产物的免疫激活与非感染性并发症的发生联系起来 (图1)。

多组学已被用来重新审视CVID患者非感染性并发症的生物标志物。可溶性CD14是单核细胞活化的标志物，在有并发症的患者中升高，并与细胞因子升高、血清IgA水平降低相关，尤其是与脂多糖结合的IgA和IgM抗体水平降低相关。对所有数据的无监督机器学习分析发现，对聚类贡献最大的3个因素是高CXCL10 (一种由IFN-g诱导的趋化因子)、低抗体 (总同种型和LPS特异性)和低同种型转换的记忆B细胞。这些数据与体液免疫 (尤其是IgA)缺陷导致屏障功能障碍、细菌易位、免疫系统的先天和适应性臂激活以及组织浸润和/或自身免疫的模型一致。

图1. CVID中的生态失调，屏障功能的破坏，先天和适应性免疫的激活

年龄相关B细胞

因为所有T-bet阳性B细胞均表达CXCR3 (干扰素诱导趋化因子的受体CXCL9，-10和-11的受体)，T-bet+CD21lowB细胞已准备好归巢至产生CXCL9、-10和-11受体的炎症组织 (图2)。实际上，不仅在RA患者的血液中，而且在滑膜组织和滑液中、在CVID间质性肺病患者的肺中以及在其他肉芽肿性疾病患者的肺中，均发现T-bet+CD21low B细胞扩增。该模型可以解释B细胞耗竭疗法在RA和多发性硬化等ABCs增相关的IMIDs的疗效，其中抗CD20单克隆抗体已获美国美国食品药品监督管理局的批准。靶向B细胞治疗CVID间质性肺疾病也是有效的，这一点最近在大量患者队列中得到了证实。在这些免疫失调的例子中，B细胞耗竭的成功支持了TH1与T-bet+CD21low B细胞在靶组织中相互作用的重要性。

图2. 炎症终末器官中年龄相关B细胞的增殖和迁移周期

儿童过度炎症综合征

MIS-C、HLH、川崎病 (KD)和MAS-SOJIA均为儿童过度炎症综合征，必须快速识别和治疗，以避免相关的发病率和死亡率。因此，从临床表现和炎症机制两方面比较这些疾病非常有意义 (图3)。

最近对MIS-C、COVID-19不伴MIS-C、川崎病 (KD)和健康对照组中的多种细胞因子进行了比较。MIS-C组和KD组IFN-γ、IL-18、CXCL10及单核细胞/巨噬细胞活化标志物 (MCP-1、IL-1α、IL-1RA)均升高，且组间重叠较大。部分MIS-C患者的细胞因子水平与川崎病相似，另一部分MIS-C患者的IFN-γ、IL-18、GM-CSF、RANTES、CXCL10、IL-1α和SDF-1水平高于其他MIS-C患者和川崎病患者。这些结果表明，IFN-γ在MIS-C的发病机制中起主要作用。

图3. 儿童过度炎症综合征和生物标志物

结论及展望

对于许多不同疾病中免疫失调的认识不断加深。越来越多的证据表明，微生物群的改变和肠屏障功能障碍会促发原发性免疫缺陷患者和风湿性疾病患者的全身性炎症。最近的研究深入了解了致病性年龄相关B细胞的诱导和成熟过程，并强调了年龄相关B细胞在造成组织炎症中的作用。研究表明，滤泡调节性T细胞有助于维持B细胞耐受，增加或促进滤泡调节性T细胞的治疗方法可能有助于预防或减轻免疫失调。同时，对系统性幼年特发性关节炎的新研究揭示了HLA与间质性肺疾病的密切联系，并确定了巨噬细胞活化综合征发病机制的关键方面。对过度炎症综合征 (包括最近描述的儿童过度炎症综合征)的研究揭示了细胞因子谱和T细胞活化的异同。本综述重点介绍了免疫失调的最新进展，并描述了可能作为疾病生物标志物或治疗干预靶点的潜在关键因素。有必要在未来的试验中解决与自身免疫综合征、炎症综合征和免疫缺陷综合征的发病机制、诊断和治疗方面等许多尚待解决的问题。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674922014816?via%3Dihub

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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