背景：
发生于眼葡萄膜束的黑色素瘤是一种罕见的疾病，其生物学和临床表型与更常见的皮肤黑色素瘤不同。通过放疗、眼球摘除或其他方式治疗原发性葡萄膜黑色素瘤可使90%以上的患者达到局部控制，但有40%或更多的患者最终会发生远处转移，最常见的转移部位是肝脏。直到2022年1月，监管机构尚未批准用于转移性葡萄膜黑色素瘤患者的全身疗法，而且由于现有治疗方法的疗效有限，这些患者的预后一直很差。过去20年的一系列开创性研究确定了葡萄膜黑色素瘤非常普遍的早期、肿瘤起始的致癌基因组畸变、后来反复出现的预后改变和免疫学特征。这些进展推动了许多新型治疗方法的开发，包括tebentafusp，这是监管机构批准用于治疗该病的第一种全身性治疗。
简介：
2023年1月4日，来自美国哥伦比亚大学欧文医学中心医学系的Richard D. Carvajal教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 65.0）杂志上发表题为“Advances in the clinical management of uveal melanoma”的文章[1]。本文通过总结葡萄膜黑色素瘤的生物学特点、原发疾病的管理和复发的监测策略，重点介绍了目前标准和新兴的区域和系统治疗葡萄膜黑色素瘤的方法。
主要结果：
葡萄膜黑色素瘤的生物学。
与大多数其他恶性肿瘤不同，原发性葡萄膜黑色素瘤的诊断通常不进行组织学评估，而是仅基于眼前节肿瘤(虹膜黑色素瘤)的裂隙灯生物显微镜临床检查，或者基于眼后段肿瘤(睫状体和脉络膜黑色素瘤)的间接检眼科镜临床检查。
葡萄膜黑色素瘤的特征是反复发生的致癌突变和染色体拷贝数畸变(图1)。几乎所有病例都携带相互排斥的突变，这些突变发生在肿瘤发生的早期，并导致Gαq/11家族异源三聚体G蛋白介导的信号通路的组成性激活。这些起始突变中最常见的是直接影响鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(q)亚基-α(GNAQ)或鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G(q)亚基-α11 (GNA11)，破坏这些Gαq/11蛋白失活所需的内在GTP酶活性;然而，GNAQ和GNA11上游的G蛋白偶联受体半胱氨酰白三烯受体2 (CYSLTR2)，以及GNAQ和GNA11下游的磷脂酶C-β4 (PLCβ4)的激活性改变也被观察到。这些突变都会导致几个下游信号级联的激活，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) -蛋白激酶B (AKT)和YAP1通路。
局限性葡萄膜黑色素瘤的治疗。
原发肿瘤的局部治疗。
根据3期眼部黑色素瘤合作研究(COMS)的结果，原发性葡萄膜黑色素瘤的局部治疗已经从眼球摘除术转变为保留眼球的方法。COMS试验比较了眼球摘除术和125i巩膜外贴斑近距离治疗中小型脉络膜黑色素瘤(顶端高度为2.5 ~ 10.0 mm，最大基底肿瘤直径≤16.0 mm)的疗效。本试验采用非劣效性设计，以1∶1的比例将1,317例患者随机分配到两个治疗组。有了至少5年的随访时间和799例患者10 ~ 12年的随访数据，两组的5年和10年全因死亡率分别为19%和35%，近距离放疗组和眼球摘除术组的10年黑色素瘤特异性死亡率分别为18%和17%。截至12年时，近距离放疗组的累积全因死亡率为43%，眼球摘除术组为41%。本研究提供了80%的功效来得出结论，即两种治疗均未使死亡率相对增加或降低25%，相当于5年的绝对差异为5%，10年的绝对差异为10%。尽管本研究有局限性(包括其开展时间早于对患者分层的细胞遗传学或分子危险因素进行常规评估的时代，以及对死亡率的随访时间有限)，但近距离放射治疗现在已被接受为小型和中型脉络膜和非脉络膜肿瘤的标准治疗。
对于经过严格选择的患者，如患小睫状体或虹膜肿瘤(大小≤3个小时)的患者，也可考虑肿瘤切除术，但大多数局限性葡萄膜黑色素瘤患者接受了各种形式的放疗，如斑块近距离放疗或粒子束治疗，或者使用其他消融技术，如经瞳孔热疗或光动力疗法。虽然现有证据的强度有限，但据报道，接受眼球摘除术的患者与接受其他治疗模式(包括钴斑近距离治疗、质子束治疗和立体定向放射外科治疗)的患者的OS相似。因此，主要治疗方式的选择取决于肿瘤相关因素和患者特异性因素，以及当地的专长。对于肿瘤已占全眼球50%和/或导致盲眼疼痛的患者，以及广泛眼外侵犯的患者，应考虑眼球摘除术。
风险分层和预后。
虽然90%的局部葡萄膜黑色素瘤患者的局部疾病得到了控制，但远处转移的发生仍然很常见，这与原发肿瘤检出前血液系统播散和隐匿性微转移的倾向一致。多种临床、组织学和分子因素与葡萄膜黑色素瘤转移风险相关。
美国癌症联合委员会(AJCC)葡萄膜黑色素瘤分类系统仅利用临床特征(肿瘤大小、睫状体受累和/或眼外侵犯、临床和/或放射学区域或远处疾病受累)，包括脉络膜或睫状体后部肿瘤的分期系统，以及虹膜黑色素瘤的第二个独立系统。鉴于其独特的生物学和临床过程(仅对于虹膜黑色素瘤，青光眼的存在也包括在分期中)。AJCC分期的增加，基于肿瘤的大小(最大的基底直径和厚度)以及睫状体受累和/或眼外侵犯，与转移的风险密切相关，I期葡萄膜黑色素瘤的10年无转移生存率(MFS)为95%，III期降至60%。已证明将以下描述的各种分子肿瘤特征与AJCC分期相结合可增强葡萄膜黑色素瘤患者的预后。
黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)是一种黑色素瘤相关的癌症/睾丸抗原，已成为葡萄膜黑色素瘤患者的独立预后标志物，正在进行中的眼部肿瘤协作组2 (COOG2)研究中进一步评估。PRAME表达轻微和明显的DecisionDX-UM 1类肿瘤的5年精算转移率分别为0%和38%。虽然PRAME表达与SF3B1突变相关(提示在DecisionDX-UM 1B类肿瘤中富集)，但它也在多达1/3的1A类肿瘤中表达。此外，在DecisionDX-UM 2类肿瘤患者中，PRAME表达升高与较短的转移时间和黑色素瘤特异性死亡率相关。PRAME基因表达检测与DecisionDX-PRAME检测法一起上市，但PRAME表达也可以使用非专利的逆转录PCR或免疫组织化学检测法进行评估。
监控策略。
原发性葡萄膜黑色素瘤局部治疗后的放射学监测是由该病明显的嗜肝性和播散性葡萄膜黑色素瘤细胞长时间休眠的能力驱动的，一些患者在最初诊断后15年出现明显的转移。因此，关于放射学监测的建议包括较长时间和相对密集的方案。在大多数患者中，肝脏是远处复发的第一个部位，并且在53%的患者死亡时，肝脏是唯一受累的远处器官。据报道，在无肝转移的情况下，有11-40%的IV期患者出现肝外复发，可累及肺、骨和软组织。据报道，高达5%的IV期葡萄膜黑色素瘤患者发生脑转移，脑转移通常发生在病程的后期。
图1：从葡萄膜黑色素细胞到黑色素瘤的演变
转移性葡萄膜黑色素瘤的治疗。
目前的策略。
尽管在影像学疾病监测中发现新病灶时高度怀疑转移，但建议进行活检确认。葡萄膜黑色素瘤通常具有较低的突变负荷，每个原发肿瘤有20个非同义编码突变和多达2个编码缺失，每兆碱基少于1个单核苷酸替换，表明表观遗传改变是疾病进展的关键驱动因素。
局部治疗选择。局部区域治疗策略包括从葡萄膜黑色素瘤复发寡转移灶切除或消融到肝动脉途径。对于从最初诊断到发生转移的间隔时间较长且病灶数量较少的经过严格选择的患者，转移瘤切除术可带来实质性的临床获益。葡萄膜黑色素瘤肝转移瘤切除术(单独或联合微波消融、射频消融或肝动脉灌注化疗(HAIC))已在数项队列研究中进行了评估，对数据进行的系统综述表明，接受手术治疗的患者的中位OS为10 ~ 35个月，而接受全身化疗或最佳支持治疗的患者的中位OS为9 ~ 15个月。
系统性治疗。转移性葡萄膜黑色素瘤患者接受了多种全身治疗，但一般观察到的疗效有限(如果有的话)。这些临床研究大多为非随机单组试验，自2000年以来仅完成了8项评估单独全身性治疗的随机试验。单药化疗和联合化疗对转移性葡萄膜黑色素瘤患者大多无效，烷化剂达卡巴嗪或替莫唑胺的ORRs为0% ~ 8%，福莫司汀的ORRs高达10%。许多其他的系统性治疗方法也在研究中，包括靶向血管生成的药物，在葡萄膜黑色素瘤中表达的各种细胞表面蛋白(如KIT, MET, IGF1R，糖蛋白NMB和EGFR)和PI3K信号通路的成分(包括mTOR, AKT和PI3K)，以及利用肿瘤对精氨酸169的营养依赖性的策略，所有这些都是有限的疗效。
图2：肝转移的局部区域治疗选择
新出现的治疗策略。
结合局部和全身性治疗、利用肿瘤固有脆弱性或旨在增强抗肿瘤免疫反应的新方法正在开发中，以改善转移性葡萄膜黑色素瘤患者的结局。其中一些策略是正在进行和计划中的临床试验的重点。
联合局部和全身治疗。目前正在葡萄膜黑色素瘤患者中研究ICIs同时给予SIRT (NCT02913417)、免疫栓塞(NCT03472586)或IHP (NCT04463368)的安全性和初步疗效。
靶向肿瘤的内在弱点。PKC是Gαq/11信号通路的下游成分，抑制PKC可在临床前模型中抑制葡萄膜黑色素瘤细胞增殖，并引起了对sotrastaurin(一种传统和新型PKC亚型的抑制剂)在葡萄膜黑色素瘤患者中的几项研究。
增强抗肿瘤免疫反应。继续探索葡萄膜黑色素瘤的免疫治疗策略至关重要。在一项单中心II期研究中，20例可评估患者中有7例(35%)接受了从葡萄膜黑色素瘤转移瘤获取的自体TILs(包括来自免疫抑制性肝脏微环境的TILs)，并使肿瘤达到了客观和持久的消退。
结论和展望：
国际罕见癌倡议(international Rare Cancer Initiative)、UM CURE 2020、眼肿瘤合作小组(Collaborative Ocular Oncology Group)、欧洲肿瘤联盟(EURACAN)等国际合作项目的不断增加，加速了对葡萄膜黑色素瘤发生、播散、休眠和进展的基本机制的阐明。重要的是，这些努力产生了许多有前景的治疗策略，目前正在临床试验中进行评估。生成和使用登记系统和真实世界数据集将有助于试验的开发和实施，并将进一步记录与不同地区的临床实践模式相关的结局，提供关于不同分子亚型疾病的临床病程的更多信息，并确保强调患者的偏好和优先事项。tebentafusp最近获得批准反映了葡萄膜黑色素瘤领域的合作，并为继续取得进展提供了途径。
原文链接：doi: 10.1038/s41571-022-00714-1
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