Gut：解开炎症性肠病中的色氨酸代谢

背景

在过去的几十年里，免疫细胞和组织驻留细胞的细胞代谢控制肠道内外免疫应答的概念已经出现。在肠粘膜中，细胞代谢由我们的饮食和共生微生物群决定。必需氨基酸色氨酸富含源自鸡蛋、红肉和白肉、鱼和牛奶等动物源性蛋白质，由肠道微生物群和宿主细胞代谢，产生具有免疫调节功能的代谢产物。微生物将色氨酸代谢为吲哚代谢产物，在哺乳动物粘膜表面产生芳香烃受体 (AhR)信号传导。研究表明，哺乳动物的共生肠道微生物群通过产生吲哚控制粘膜T细胞反应，色氨酸代谢控制炎症细胞因子的产生。21世纪初，色氨酸在治疗炎症性疾病方面获得了越来越多的关注，部分原因是通过在小鼠中用合成色氨酸代谢物治疗改善了实验性自身免疫性脑脊髓炎。哺乳动物在肠道上皮和粘膜免疫细胞中对色氨酸的代谢涉及吲哚胺2，3-双加氧酶1 (IDO1)，该酶可催化生成生物活性化合物，如犬尿氨酸。犬尿氨酸具有多种生理功能，可维持健康或促进疾病，部分通过AhR信号传导，如在炎症性肠病 (IBD)和肠易激综合征中所研究的。

简介

2023年1月3日，来自德国纽伦堡大学的Christoph Becker和奥地利因斯布鲁克医科大学的Timon Erik Adolph在Gut (IF: 31.795)杂志上发表名为Disentangling tryptophan metabolism in inflammatory bowel diseases的研究[1]。

主要结果

在肠道炎症的实验模型中，色氨酸 (或肠道微生物群产生的相关代谢产物)对小鼠结肠炎有保护作用，部分原因是AhR信号传导。克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的血清色氨酸浓度降低，与疾病活动度呈负相关，IBD患者血清中代谢产物喹啉酸的累积表明色氨酸降解增加。反过来，IBD患者的肠道微生物群显示色氨酸代谢能力降低。

Michaudel等人通过实验探索了犬尿氨酸通路 (IDO1介导的色氨酸降解的下游)的特定色氨酸代谢产物对粘膜免疫反应和实验性结肠炎的影响，并探讨了其潜在的治疗用途。在小鼠中，作者表明源于犬尿氨酸途径的两种代谢产物 (称为犬尿氨酸 (KYNA)和黄嘌呤酸 (XANA))的水平与葡聚糖硫酸钠 (DSS)诱导的结肠炎的严重程度呈负相关。同样，通过靶向定量代谢组学对血清和粪便样本进行的分析表明，在15例克罗恩病患者中，KYNA和XANA水平与疾病活动性呈负相关，这一发现在1069例IBD病患者队列的血清中同样显著。下一步，作者证明KYNA和XANA均可改善实验性 (DSS)结肠炎，并抑制粘膜细胞因子表达。这种有益作用在AhR-/-小鼠中被消除，表明这些代谢产物可能通过AhR信号通路发挥抗炎作用。在上皮特异性AhR缺陷小鼠中，保护作用部分减弱，而在Rag2缺陷小鼠 (缺乏T和B细胞)中，保护作用完全消失，这表明尽管上皮细胞和淋巴细胞都是KYNA和XANA功能的靶细胞，但它们对适应性免疫的作用可能是关键。KYNA和XANA促进Th17细胞分化、T细胞能量代谢和糖酵解，这可能是这些代谢产物如何控制免疫应答的一种作用方式，这一概念值得进一步的实验研究。作者更进一步，从实验上探讨了使用小鼠重组酶犬尿氨酸/α-氨基己二酸转氨酶 (可催化KYNA和XANA的生成)治疗是否可用于治疗以改善实验性结肠炎。事实上，腹膜内给予重组酶改善了DSS诱导的小鼠结肠炎。总之，Michaudel等人的研究证明了两种特定的色氨酸代谢产物可抑制实验性肠道炎症，从而为旨在纠正人类IBD中已证实的色氨酸代谢改变的新型治疗策略铺平了道路 (图1)。

图1. 色氨酸代谢产物黄嘌呤酸 (XANA)和犬尿酸 (KYNA)在结肠炎期间的潜在抗炎作用

结论及展望

越来越多的证据强烈支持色氨酸代谢在健康中发挥关键作用，本研究为这些证据提供了新的证据，并进一步支持所报告的炎症条件下色氨酸降解紊乱 (免疫调节性色氨酸代谢物相关丧失)。值得注意的是，色氨酸代谢控制T细胞中的分枝杆菌感染、癌变和多种神经系统疾病，提示色氨酸代谢可能与IBD的其他相关方面 (如感染易感性或神经精神疾病)有关。未来的方法应该是重新审视是否可以通过控制饮食中的色氨酸摄入量(或影响色氨酸代谢的相关代谢产物)来治疗IBD。然而，应该注意的是，肠道含有多种可能影响色氨酸 (IDO代谢)的结构恶唑模拟物和相关的抗炎作用，这些作用似乎是环境特异性的。Michaudel等人的研究表明，我们需要更深入地研究色氨酸控制的免疫代谢，以便将特定的方法应用于IBD，这一概念值得进行临床对照试验。

原文链接

https://gut.bmj.com/content/early/2023/01/03/gutjnl-2022-328853

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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