Gut：MicroRNA-223通过阻断缺氧驱动的血管生成和免疫抑制来减弱肝癌的发生

背景

目前针对肝细胞癌 (HCC)进行的阻断血管生成和免疫抑制的治疗仅给部分HCC患者提供了一些益处，因此优化的治疗方案尚不能满足需求，这需要深入了解肿瘤细胞通过显著的骨髓细胞浸润来协调炎症肿瘤微环境的潜在机制。微小RNA-223 (miR-223)在骨髓细胞中高表达，但其在调节肿瘤微环境中的作用尚不清楚。

简介

2022年1月2日，来自美国国立卫生研究院的Bin Gao及其团队在Gut (IF: 31.795)杂志上发表名为MicroRNA-223 attenuates hepatocarcinogenesis by blocking hypoxia-driven angiogenesis and immunosuppression的研究[1]。

研究亮点

1、MiR-223通过调控肿瘤微环境抑制肝癌的发生。

2、MiR-223通过抑制缺氧诱导因子1α减轻缺氧诱导的肿瘤免疫抑制和肝癌血管生成。

3、肝细胞癌中miR-223的恢复可能会提高目前程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1抑制剂和抗血管生成联合治疗肝癌的疗效。

主要结果

MiR-223抑制DEN+CCl4诱导的肝细胞癌中PD-1+ T细胞和PD-L1+巨噬细胞

接下来，我们试图通过流式细胞术和免疫组织化学分析来确定PD-1+和PD-L1+细胞类型。如图3A，B所示，流式细胞术分析显示，PD-1在CD4+和CD8+ T细胞中均有表达，而PD-L1主要在DEN+CCl4处理的WT小鼠浸润的CCR2+CD11b+巨噬细胞中检测到。双重免疫染色证实，PD-L1+细胞多为IBA+巨噬细胞。最后，免疫染色显示，在DEN+CCl4攻击后，miR-223 KO小鼠肝脏中的PD-1+和PD-L1+细胞数量远高于WT小鼠 (图3C，D)。

图3. 在DEN+CCl4诱导的肝细胞癌中，MiR-223 KO小鼠的PD-1+ T细胞和PD-L1+巨噬细胞高于WT小鼠

MiR-223通过靶向HIF-1α下调肝癌微环境中PD-1/PD-L1和血管生成

为了阐明HIF-1α是否参与miR-223对免疫细胞PD-1/PD-L1的抑制，我们通过转染Hif1α shRNA敲低Hepa1-6细胞中Hif1α的表达，下调效率通过RT-qPCR和蛋白质印迹分析得到验证。将Hepa1-6细胞移植到WT和miR-223 KO小鼠体内建立原位模型。如图7A-D所示，与WT小鼠相比，miR-223 KO小鼠的肿瘤体积更大，血管生成更严重，Cd39/Cd73和几个促血管生成基因 (Egfr，Endogli，Vegf)的表达水平更高，肿瘤组织中血管生成更多，在Hif1α shRNA转染的HCC实验中，WT和miR-223 KO小鼠之间的这些差异减小。此外，免疫染色和RT-qPCR分析表明，在WT和miR-223 KO小鼠中，HCC细胞中的Hif1α敲低改善了Pdcd1/PD-1和Cd274/PD-L1的表达，以及肿瘤邻近肝组织中的PD-1+/PD-L1+细胞浸润 (图7E,F)。

图7. 在肝细胞癌中敲低Hif1α可消除miR-223缺陷驱动的血管生成和PD-1/PD-L1激活

在本研究中，我们确定miR-223是控制HCC进展的肿瘤缺氧和炎症肿瘤微环境的关键协调者。从机制上讲，HIF-1α是 miR-223在HCC中的直接靶点，miR-223通过限制HIF-1α改善HCC的生长、血管生成和HCC周围区域的PD-1/PD-L1活化。在两个伴有慢性肝脏炎症的肝癌小鼠模型中检测到miR-223的治疗潜力。综上所述，我们提出了一个模型，该模型描述了miR-223通过调节HCC缺氧、免疫抑制和血管生成而发挥重要的的抗HCC作用 (图11)。

图11. miR-223阻断肿瘤缺氧驱动的PD-1/PD-L1免疫抑制和血管生成的抗HCC作用的模型

结论及展望

miR-223在缺氧诱导的肿瘤免疫抑制和血管生成中发挥重要作用，有望成为肝癌治疗的新靶点。

原文链接

https://gut.bmj.com/content/early/2023/01/01/gutjnl-2022-327924

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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