以下文章来源于中洪博元生物 ，作者中洪君
今天给大家推荐一个很好的研究热点——血管生成(Angiogenesis）。血管生成，算一个比较老牌的研究了，但热度一直不错。
近年来，血管生成的相关研究报道整体呈上升的状态。
（来源Pubmed）
从国自然近10年立项情况来看，血管生成在立项数目和资助金额上逐渐趋于稳定，每年的立项数目在900个上下浮动。对这方面感兴趣的话，可以往这个方向考虑，大概率不会过时。
而且，它还能够与国自然研究其他热点相结合，比如乳酸化、泛素化、m6A、巨噬细胞等，实现强强联合。
（来源LetPub）
什么是血管生成？
血管生成是指从原有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新的血管，主要包括：激活期血管基底膜降解；血管内皮细胞的激活、增殖、迁移；重建形成新的血管和血管网，是一个涉及多种细胞、多种分子的复杂过程。
（DOI: 10.3390/biomedicines5020034）
血管生成是缺血区由于缺血、缺氧引起的已经存在的血管通过细胞增殖、出芽形成新的血管网的过程，新生的血管网可以改善组织细胞的氧和营养物质的供给。而低氧则是整个过程的触发因素，可直接或间接促进一些调节血管生成的基因表达。
新生血管的生长和成熟是一个相当复杂和协调的过程，血管的形成与发展取决于血管生成促进因子和抑制因子的动态平衡，需要细胞与细胞、细胞与基质的相互作用，需要一系列的受体被激活，并由多种促血管生长因子和血管生成抑制因子调节。
在促血管生成的因子中，最知名且研究最深入的就是血管内皮生长因子(VEGF)，其受体为VEGFR。
在VEGF之后，人们发现了第二类促血管生成因子家族，即血管生成素(angiopoietin，Ang)及其受体。
Ang和VEGF家族在血管生成过程中相互补充和协调。VEGF在血管生成早期阶段发挥关键作用，而Ang家族是在后期的血管成熟和进一步稳定中发挥重要作用。
（DOI: 10.3390/biomedicines5020034）
为什么要关注血管生成？
血管生成是正常组织生长及损伤修复的必要过程，其对于器官生长、胚胎发育和伤口愈合在内的多种过程十分重要。
尽管血管生成有利于组织生长和再生，但病理状态下的血管生成，形成的结构通常在功能上是异常的，它会助长炎症和恶性疾病，并被肿瘤细胞利用来转移和杀死癌症患者。
（1）过量血管生成：如肿瘤生长与转移、类风湿关节炎、糖尿病性视网膜病变、炎症性疾病、动脉粥样硬化；
（2）血管生长或维持不足：如慢性损伤、中风、不愈合骨折、心肌梗死、溃疡性疾病和神经退化等。
因而，分析血管生成是解读多种疾病发生发展的关键环节。
血管生成涉及大量疾病状态过程，抗血管生成目前已经成为治疗肿瘤、糖尿病视网膜病、风湿性关节炎等疾病的重要策略之一。
（DOI: 10.1038/nrd2115）
血管生成的机制
血管生成是指在原有的毛细血管或微静脉基础上，通过血管内皮细胞的迁移和增殖，从已存在的血管以出芽生或非芽生形式形成的新的血管的过程。
2020年5月《CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES》期刊上一篇题为“Tumor angiogenesis: causes, consequences, challenges and opportunities”总结了血管形成的几种机制。
（DOI: 10.1007/s00018-019-03351-7）
正常组织和肿瘤中新的血管生成是通过以下一种或多种机制发生的。
（a.）血管生成 (angiogenesis)——“芽生”方式：被激活的内皮细胞（ECs）被称为尖端细胞(tip cells)，它们释放的酶能降解基底膜，使ECs从已经存在的血管中迁移出来，从而开始萌芽。跟随顶端细胞的内皮细胞（称为茎细胞）增殖，使芽向血管生成刺激物延伸。当两个尖端细胞相遇时，它们融合形成一个新的毛细血管腔，使血管进一步成熟和稳定。
（ DOI: 10.1038/s41581-021-00411-9）
（b.）肠套叠性血管生成 (intussusceptive)：也称为分裂性血管生成，是通过将一条已经存在的血管分裂成两条而发生的。这个过程首先形成一个向血管腔突出的柱状突起，形成一个将血管一分为二的经毛细血管柱。同时，肌成纤维细胞通过胶原纤维的沉积向新的血管柱迁移，帮助稳定新形成的血管。
（ DOI: 10.1038/s41581-021-00411-9）
（c.）血管发生(vasculogenesis)——内皮祖细胞形成新血管：血液或骨髓来源的内皮祖细胞增殖并形成管腔，最终组装成新的血管。
（d.）内皮祖细胞的募集：在肿瘤中通过募集循环内皮祖细胞形成血管。
（e.）血管生成拟态(vasculogenic mimicry)：即肿瘤细胞模拟并取代内皮细胞形成管腔样结构。肿瘤细胞通过自身塑形获得内皮细胞特性，形成可传输血液的管道样结构，是独立于内皮依赖性血管的肿瘤微循环模式。
（f.）癌症干细胞(CSC)的分化：在肿瘤中通过CSC向内皮细胞的分化形成新血管。
肿瘤中的血管生成
持续的血管生成是肿瘤十四大特征之一。
（肿瘤细胞的特征，DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059）
肿瘤在生长过程中需要有新的血管生成，为不断增大的肿瘤提供足够的氧气、营养，并移除代谢产物，来支持其生长。无论原发性肿瘤还是继发性肿瘤，一旦生长直径超过1-2mm，都会有血管生成。
（1）血管生成与肿瘤微环境
生理性血管形成是一个严格控制的过程，当对新血管的需求得到满足时就会停止，而肿瘤血管生成则由于肿瘤微环境中持续存在的促血管生成因子而失去控制。
肿瘤微环境由多种促血管生成因子组成，包括血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和血小板衍生生长因子，进而激活血管生成信号通路。
此外，肿瘤微环境中的炎性细胞因子在促进肿瘤血管生成中也起着重要作用。
（DOI: 10.1186/s13046-020-01709-5）
肿瘤微环境决定了肿瘤的侵袭行为，影响了肿瘤对免疫治疗的反应。新生血管的形成是肿瘤微环境的一个特点，因此，全面分析血管生成和肿瘤微环境之间的关系可以发现不同的肿瘤免疫表型，并提高免疫治疗的预测能力。
（2）靶向血管生成治疗
对于肿瘤，特别是实体瘤而言，新的血管的形成是肿瘤进展和转移的重要环节。由于肿瘤组织新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血流并在远隔部位形成转移。（越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。）
抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移，因此，血管生成成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗开辟了一个新的思路。近年来，靶向促血管生成基因已成为肿瘤治疗和防止肿瘤扩张的研究热点。
其实不仅仅是肿瘤，多种非肿瘤疾病如动脉粥样硬化、神经变性、高血压、骨质疏松等等都可研究。
如，在骨科领域，骨组织再生修复的生理要求是血管先于骨细胞长入，血管生成所建立起来的微循环为骨组织不间断地提供营养、微环境和运输代谢废物。血运的重建是组织再生的基础，骨组织的血管化越来越引起骨科临床医生们的重视。
转自：“医学科研小坑”微信公众号
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