质谱成像及其在药物研究中的应用进展

近日，复旦大学、斯坦福大学化学系宋肖炜博士作为通讯作者，与斯坦福大学医学院李超博士、厦门大学化学系孟一凡博士等在Acta Materia Medica上合作发表了题为 “Mass Spectrometry Imaging Advances and Its Application in Pharmaceutical Research” 的综述论文。

  质谱成像（Mass Spectrometry Imaging，MSI）是对样本表面及其纵深的组成分子直接进行解吸、电离和检测，并最终以离子图像形式展示各组成分子空间分布的质谱技术。与基于同位素标记的放射自显影技术以及色谱-质谱联用技术相比，质谱成像不仅可以特异性地检识原型药物及其代谢产物在亚器官、组织微区域甚至细胞、亚细胞精度上的药物分布信息，直观展示药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程，还可以同时检出多种类型的内源性分子（包括蛋白质、糖苷、脂质、小分子代谢物、金属离子等）， 这种在物理空间可分辨、化学分子特异性区分的双重技术优势，使 质谱成像在探索候选药物药动学、药效学性质以及分子机制等方面极具应用价值。

  该综述首先对质谱成像的基本原理、工作流程、技术特点及方法学研究现状进行了总结，包括原位电离技术、样本前处理与原位衍生化、定量与3D质谱成像、多模态成像信息整合、质谱成像数据分析与软件开发、机器学习/深度学习挖掘质谱成像海量数据中的分子与空间特征信息等。其中原位电离是推动质谱成像技术发展的核心，目前质谱成像的实现主要依靠激光、电喷雾溶剂、离子束、等离子体四大类型的原位电离源，不同原位电离源在可检测分子类型、空间分辨率、仪器硬件成本等方面存在各自优势及特点。

  随后，该综述系统梳理了过去20年间质谱成像在药物研究中的应用文献报道，对质谱成像在药物研究中的应用主要集中在临床前药物研发的各阶段，并有越来越多应用于临床药物评估早期阶段的报道，研究主题涵盖了体内药物分布、首过消除、经皮给药渗透性、血脑屏障通透性、靶向递送、药物代谢相互作用、毒性代谢物鉴定、药物积蓄与毒副作用评价、药物作用部位、作用通路及药效相关标志物的发现。

  主要受试对象涵盖了大鼠、小鼠、豚鼠、斑马鱼、家兔、猴、小型猪等多种不同临床前试验动物。生物样本主要是整体动物、器官、肿瘤组织等冰冻切片。随着质谱成像技术发展以及其应用的日益广泛，其在药物研究中的应用，也从有机合成小分子药物为研究对象，逐步扩展到中药、天然药物研究例如活性天然产物的生物合成途径、植物药用部位确定、次生代谢产物在炮制中的经时变化等。研究内容也逐渐由药代、药效、安全性等体内药物评价，延伸到临床前药研发的前端例如以体外培养类器官、肿瘤球、细胞系等为实验对象的体外高通量筛选、构效关系研究等。

  最后，以药物研究应用需求为导向，该综述对质谱成像技术方法发展方向做了前瞻性探讨，首先，灵敏度与空间分辨率的提升仍然是推动质谱成像深度参与药物研发进程的核心驱动。在可覆盖药物分子类型方面，核酸药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物等生物大分子药物的质谱成像应用仍属于相对空白。在离子特异性识别方面，离子淌度质谱的发展及其与原位电离的结合，已经为非靶向质谱成像分析提供了一个全新的分子信息维度，并有效弥补了质谱成像在对同质异构分子区分以及感兴趣离子的定性鉴定方面的不足。在质谱成像数据采集方面，面阵型离子检测器在未来的成功研发与普及推广，必将对质谱成像数据采集效率产生质的飞越。正在进行中的自动化质谱成像采集机器人的研发，也将进一步推动质谱成像方法的规范化、标准化和数据质量可控性。以机器学习/深度学习为代表的数据科学，被越来越多地应用到质谱成像海量数据信息处理方面，并有助于持续深挖质谱成像技术在单细胞、空间多组学分析中的潜力。

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2022-0046

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作者简介

   宋肖炜博士，2012年毕业于沈阳药科大学，获药物分析学硕士学位，研究方向为中药质量控制与药代动力学。2017年毕业于中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所，获药物分析学博士学位，研究方向为定量质谱成像分析方法及其在药物研发中的应用研究。2017年9月-2022年6月在复旦大学化学流动站开展博士后工作，期间于2020年1月起在斯坦福大学化学系Richard N.Zare教授课题组继续交流访问和博士后工作，主要方向为常压原位电离质谱新方法及其在临床前药物开发、临床化学分子诊断的应用研究。在PNAS、J. Am. Chem. Soc.、Anal. Chem.、EBiomedicine等综合性期刊、化学、分析化学、质谱分析或生物医学类期刊以第一作者及通讯作者发表论文18篇，申请国家专利6项，主持国家自然科学基金青年基金项目1项、中国博士后基金面上项目1项。

转自：“ISE学术前沿”微信公众号

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