导读
L-茶氨酸已被证明对抑郁症有治疗作用。然而，L-茶氨酸对儿童和青少年抑郁症是否具有良好的预防作用及相关机制尚未得到很好的解释。鉴于抑郁症发病机制的复杂性，本研究通过整合血清和海马代谢组学的策略，探讨L-茶氨酸对幼年大鼠抑郁症的预防作用和机制。通过行为学实验、海马组织切片、血清和海马生化指标的研究，我们证实了L-茶氨酸的预防作用。此外，我们建立了非靶向反相液相色谱-四极杆飞行时间质谱法和靶向亲水相互作用液相色谱-三重四极杆质谱法，分析了血清和海马的代谢变化，筛选出与L-茶氨酸治疗相关的潜在生物标记物。结果表明，抑郁大鼠在服用L-茶氨酸后，血清和海马中28种被视为潜在生物标志物的异常代谢物恢复到了接近正常的水平。这些生物标志物参与多种代谢途径，主要包括氨基酸代谢和脂质代谢。与慢性不可预知性轻度应激抑郁模型大鼠相比，L-茶氨酸给药后，苯丙氨酸、色氨酸和谷氨酸通路中的氨基酸和神经递质水平显著降低。综上所述，L-茶氨酸对抑郁症有显著的预防作用，可通过调节人体的各个方面，如氨基酸、脂质、炎症等，达到预防抑郁症的效果。本研究系统分析了L-茶氨酸对抑郁症的预防机制，为临床上应用L-茶氨酸预防儿童青少年抑郁症奠定了基础。
论文ID
原名：Untargeted and targeted mass spectrometry reveal the effects of theanine on the central and peripheral metabolomics of chronic unpredictable mild stress-induced depression in juvenile rats
译名：非靶向和靶向质谱分析揭示了茶氨酸对慢性不可预知性轻度应激抑郁幼年大鼠的中枢和外周代谢组学的影响
期刊：Journal of Pharmaceutical Analysis
IF：14.026
发表时间：2022.10
通讯作者：于治国，马铭研
通讯作者单位：沈阳药科大学药学院，浙江药科职业大学
实验结果
1. 分子对接
AutoDock 1.5.6软件被用来模拟L-茶氨酸和NMDA受体的特异性识别。NMDA受体中ARG96、THR91、GLU193和SER142残基的H和O与L-茶氨酸的O和H存在氢键相互作用。如图2所示，TYR61的苯环共轭体系与L-茶氨酸的N原子存在范德华相互作用。结合能为-8.44 kcal/mol，未结合扩展能为-1.78 kcal/mol。当结合能小于0时，L-茶氨酸可以自发地于NMDA受体结合，并可通过谷氨酸受体发挥治疗作用。越来越多的证据表明，谷氨酸系统与抑郁症的病理生理学直接相关。Yu等人认为，慢性不可预知性应激模型（CUMS）可能通过NMDA受体的过度激活诱发抑郁，分子对接的结果提示，L-茶氨酸可能通过抑制NMDA受体的过度激活而发挥抗抑郁作用。
图2 L-茶氨酸的靶向性和性质。（A）L-茶氨酸和NMDA受体的特异性识别。（B）L-茶氨酸与NMDA受体对接结果的二维图像。NMDA为N-甲基-D-天冬氨酸。
2.行为学测试
药效学实验的分组和给药方案见表1。越来越多的证据表明，慢性应激在抑郁症的病理生理中起着重要的作用，而CUMS的建立是通过慢性随机化不同低强度应激因素来诱导大鼠的抑郁状态，此模型与抑郁症患者的临床症状相似，被广泛应用于抗抑郁药物的筛选。行为测试是评估药物是否具有抗抑郁活性的重要且广泛的方法。蔗糖偏好实验（SPT）是一种基于奖励的行为检测方法，对奖励的反应性降低是抑郁症的核心特征之一。旷场实验（OFT）是一种基于探索的检测方法，有研究表明，老鼠抑郁程度越高，它们在野外的活动越少。强迫游泳实验（FST）是一种绝望行为测试方法，具有很好的预测效果，可以通过静止时间来评估抗抑郁药物的疗效。明暗箱实验（LDB）是基于啮齿类动物天生对明亮区域的厌恶，以及对新环境和光线自发探索的检测方法。我们在建模前观察到，不同组间的差异不显著（P >0.05），而在图3中，在建模后，体重（BW）、食物摄入量（FI），以及SPT和OFT实验得分在M-Con和N-Con间的差异极为显著。与正常对照组（N-Con）相比，模型对照组（M-Con）的LDB实验得分显著下降，而FST实验中的静止时间显著增加（P<0.01），表示CUMS模型成功建立。与M-Con相比，模型给药组（M-Thea）显著逆转了上述指标（P<0.01），与阳性给药组（M-Flu）在BW、FI、LDB和OFT实验直立时间上几乎没有差异（P>0.05），以上初步表明，L-茶氨酸对幼年大鼠有一定的抗抑郁作用。N-Con与正常给药组（N-Thea）无显著差异，说明L-茶氨酸对幼龄大鼠生长无影响，可用于儿童。
表1 药效学实验分组和给药方案（n=6）
-：N-Con：正常对照组；N-Thea：正常给药组；M-Con：模型对照组；M-Thea：模型给药组；M-Flu：阳性给药组；i.g.：灌胃给药。
图3 各组大鼠行为差异。BW：体重，FI：食物摄入量，F ST：强迫游泳实验，OFT：旷场实验，LDB：明暗箱实验，SPT：蔗糖偏好实验。计算值为均值±标准差（n=6）。**P<0.01，差异极显著；ns，没有显著差异。
3. 海马的H&E染色结果
海马体是大脑边缘系统的组成部分，根据细胞形态，通常分为海马回和齿状回。海马回主要由锥体神经元组成，包括CA1、CA2、CA3和CA4区域。海马CA1区锥体神经元是海马神经元的主要细胞类型，与抑郁密切相关。如图4所示，N-Con和N-Thea海马CA1区锥体细胞排列整齐，形态规整，细胞饱满，细胞核清晰。M-Con细胞结构明显受损，锥体细胞排列紊乱，部分神经元丢失，胞体空染，细胞周围空间增大。与M-con相比，M-Thea和M-flu的神经元细胞损伤程度较轻，细胞形态更规则，排列得以恢复，空染减少。这表明L-茶氨酸对脑组织没有损伤，而长期应激刺激对大鼠大脑造成损伤，包括神经元损伤或缺失。L-茶氨酸对抑郁状态具有显著的改善作用。
图4 各组大鼠海马组织病理学CA1区（400倍）。（A）M-Con，（B） N-Thea, （C）M-Con, （D）M-Thea，（E）M-Flu。N-Con：正常对照组；N-Thea：正常给药组；M-Con：模型对照组；M-Thea：模型给药组；M-Flu：阳性给药组。
4. 细胞因子研究
炎症假说在抑郁症的发病机制中受到越来越多的关注。根据假说，心理社会性应激源和内部应激源可通过炎症过程触发和加重抑郁症，促炎细胞因子可能是导致抑郁的重要机制之一。与N-Con组相比，M-Con组血清和海马中抗炎细胞因子IL-10明显降低（P<0.05），促炎细胞因子TNF-α、IL- 1β显著升高（P< 0.01）。与M-Con组相比，M-Thea组这些变化被逆转，与M-Flu组相比无显著差异（P>0.05）。N-Con和N-Thea组间，血清和海马中这些因子的含量无显著差异（P>0.05）。以上结果说明，CUMS可激活大鼠脑小胶质细胞，释放促炎细胞因子，激活吲哚胺-2,3-双加氧酶，并导致相应x部位血清素减少，从而导致抑郁样症状。如图5所示L-茶氨酸有抗炎作用，且不影响健康状况。
图5 相关细胞因子在不同组别大鼠海马（A）和血清（B）中的水平。计算值为平均值±标准差（n=6）。**P<0.01，差异极显著；*P<0.05，差异显著；ns，差异不显著。IL-1β：白细胞介素-1β，IL-10：白细胞介素-10；TNF-α：肿瘤坏死因子。
5.方法验证
对于非靶向代谢组学，我们在正离子和负离子模式下，用血清和海马的QC样品验证了系统重复性、方法重复性、样品稳定性和系统稳定性。如表S1和图S2所示，结果是可以接受的。当前，人们通常采用背景扣除法来简化神经递质测定的预处理方法，以此获得准确的结果。然而，该方法仅适用于内源性物质水平一致情况下的测定，很难确定可变的内源性水平，如抑郁症。替代基质法被用来避免这一问题，它要求替代基质和原始基质的基质效应和提取回收率相似。如图S3所示，我们通过6批实际生物样品和添加标准溶液的替代基质样品的色谱图，来评估方法的特异性。如表S2所示，靶向代谢组分析物在相应的范围内表现出令人满意的线性关系。由表S3可以看出，LLOQ的准确度（RE）在±20%以内，准确度（RSD）在20%以内。我们用QC样品的浓度来评价精密度和准确度。如表3所示，结果是可以接受的。RE和RSD的绝对值均小于15%。如表3所示，各分析物的提取回收率和基质效应均是可接受的。然而，血清和海马区中的DOPAC、血清中的DA和海马区的5-HTP等物质基质效应较大，不符合分析要求。我们评估了最高校准样品后的残留对空白样品的影响，结果表明，残留量小于LLOQ的20%，小于IS的5%。我们使用替代基质将分析物稀释10倍，以使最终浓度在标准曲线范围内。经过5次重复分析后，准确度和精密度均在±15%以内，这表明在ULOQ范围内，生物样品的浓度可以被准确定量。稳定性研究表明，样品在-80 °C冷冻20 d、室温放置8 h、经过3次冻融循环以及在自动进样瓶中放置24 h后，RSD < 11.3%，RE范围在- 8.7% ~ 11.3%之间，满足生物样品的要求。相关信息如表4所示。
表3 利用QC样本对靶向定量方法的验证结果（n=6）
-：由于基质效应强，未在基质中检测到；L-Phe：L-苯丙氨酸；L-Tyr：L-酪氨酸；L-Trp：L-色氨酸；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素；5-HT：血清素；DOPAC：3,4-二羟基苯乙酸；MHPG：3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇；5-HTP：5-羟基色氨酸；L-GLu：L-谷氨酸；L-Gln：L-谷氨酰胺；IS：内准；RSD：相对标准偏差；RE：相对误差。
表4 不同条件下分析物在血清和脑中的稳定性(n=3)
-:由于体内内源性物质浓度高、基质效应强，在基质中检测不到；L-Phe: L-苯丙氨酸；L-Tyr：L-酪氨酸；L-Trp：L-色氨酸；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素；5-HT：血清素；DOPAC: 3, 4-二羟基苯甲酸；MHPG: 3-甲基-4-羟基苯乙二醇；5-HTP: 5-羟基色氨酸；L-Glu: L-谷氨酸；L-Gln：谷氨酰胺；IS:内准；RSD：相对标准偏差；RE：相对误差。
6. 非靶向代谢组
6.1 多元统计分析
我们采用RP-UPLC-Q-TOF-MS/MS分别采集了正、负离子模式下大鼠海马和血清的代谢谱信息。典型的基峰离子强度色谱图如图S4所示。色谱图中许多离子的相对峰强度存在显著差异，这表明同一物质在不同组别中存在差异。此外，在各组别谱图中，负离子模式下的色谱峰要多于正离子模式下的色谱峰。具有可监督模式识别的PLS-DA可最大化组间差异，有助于差异代谢物的寻找。在正、负离子模式下，N-Con、N-Thea、M-Con、M-Thea和M-Flu组别的海马和血清样本代谢产物数据和正负离子模式下血清样品经PLS- DA分析后的得分图如图6A所示。本模型共进行了200次置换检验，图6B中的结果表明模型没有过拟合。样品在得分图中的位置由其内源性代谢反应决定。对于相同的生理或病理状态，得分图中代表样本点的位置相似，分布接近。因此，离空白组越远，内源性代谢反应偏离正常生理状态的程度越严重。如得分图所示，N-Con和M-Con在第一主成分方向上完全分离（t[1]），而M-Thea和M-Flu沿t[1]方向介于N-Con和M-Con之间。综上所述，我们成功建立了CUMS模型，且L-茶氨酸和盐酸氟西汀对大鼠抑郁有明显的预防作用。N-Con和N-Thea沿t[1]方向分布相似，说明L-茶氨酸对健康大鼠无明显影响，可用于预防儿童和青少年抑郁症。
图6 多变量统计分析结果。（A）基于海马和血清代谢谱的PLS-DA结果得分图。横坐标是第一个主成分（预测主成分，用t[1]表示）的得分，纵坐标是第二个主成分（正交主成分，用t[2]表示）的得分。（B）200次置换检验的结果。（a）负离子模式下的海马样品；（b）正离子模式下的海马样品；（c）负离子模式下的血清样品；（d）正离子模式下的血清样品。
6.2 生物标志物分析
通过搜索数据库，我们在海马样本（编号1 ~ 15）和血清样本（编号16 ~ 28）中共识别出28个潜在的生物标志物（表5）。酪氨酸是海马和血清样本的共同生物标志物。与N-Con相比，M-Con表现出以下代谢改变：谷氨酸、黄嘌呤、磷脂酰胆碱(PC)(24:1 (15Z)/24:1 (15Z))、脑啡肽L、PC (15:0/18:1 (11Z))、磷脂酰乙醇胺(PE) (18:1 (11Z)/22:4 (7Z、10Z、13Z、16Z))、PC (20:1 (11Z)/24:1 (15Z))、皮质酮、溶血磷脂酰胆碱(LysoPC) (P-18:1 (9Z))、LysoPC (22:1 (13Z))、苯乙酰甘氨酸、磷脂酰乙醇胺(PE) (18:3 (6Z、9Z、10Z、13Z、16Z、19Z))、磷脂酰肌醇(PI) (18:0/20:4 (5Z、8Z、11Z、14Z))上调；而酪氨酸、次黄嘌呤、鞘氨醇、鞘磷脂(SM) (d18:0/18:1 (9Z))、色氨酸、鞘糖脂(GlcCer) (d18:1/24:1 (15Z))、苏氨酸、5b-鲤胆甾醇硫酸酯、磷脂酰丝氨酸(PS) (18:0/22:6 (4Z、7Z、10Z、13Z、16Z、19Z))、尿苷、肌酸、胞苷、甘油磷胆碱和5-甲基四氢叶酸下调。为了进一步了解N-Con和M-Con之间的代谢差异，如图7A和B所示，我们分析了已识别的代谢物的火山图。如图S5所示，在L-茶氨酸干预的N-Thea组中，潜在的生物标志物表现出不同程度的改善。如图7C和D所示，为了说明代谢物的变化趋势和L-茶氨酸的回调效应，我们进行了热图分析。结果显示，样本聚集成了5类，与PLS-DA得分图相同。
表5 在大鼠海马和血清中初步鉴定出的生物标志物
-:与对照组比较的变化趋势：(↑)、(↓)分别表示对应化合物在各组中表达上调、下调。PC：磷脂酰胆碱；PE：磷脂酰乙醇胺；PS：磷脂酰丝氨酸；SM：鞘磷脂；PI：磷脂酰肌醇；LysoPC：溶血磷脂胆碱；GlcCer：鞘糖脂。*P<0.05, **P<0.01，与M-Con比较；#P<0.05, ##P<0.01，与N-Con相比。M-Con：模型对照组；M-Thea：模型给药组；M-Flu:阳性给药组；RSD:相对标准偏差；RE：相对误差；tR:保留时间。
图7 N-Con和M-Con之间的代谢差异。（A）海马和（B）血清中差异代谢物的火山图。（C）海马和（D）血清中差异代谢物的热图。行代表样品，列代表代谢物。（红色，上调；绿色，下调）
7. 靶向代谢组
我们采用HILIC-QQQ-MS/MS方法对非靶向代谢组学结果进行了验证，以确定相关通路的氨基酸和神经递质，包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成途径以及谷氨酰胺和谷氨酸代谢途径（图1）。相关化合物的多反应监测（MRM）参数、去簇电位（DP）和碰撞能（CE）见表2。如图8所示，测得氨基酸包括L-Phe、L-Tyr、L-Trp、L-Glu和L-Gln，儿茶酚胺神经递质包括DA、NE、DOPAC和MHPG，吲哚胺神经递质包括5-HT和5-HTP。与N-Con相比，CUMS诱导的大鼠血清和海马中5-HT、DA和NE水平明显降低，与抑郁症患者的尸检结果相似。在神经疾病的病理状态下，神经活性化合物的循环水平可能失控，这表明外周神经化学变化可能直接或间接参与了病理过程，外周神经递质水平的测定与中枢神经递质水平一样至关重要。与N- Con相比，M-Con大鼠血清中的L-Phe、L-Tyr、L-Trp、DA、5-HT和5-HTP水平显著降低，而L-Gln和L-Glu水平显著升高。海马区分析物的变化与血清相同，但未检测到5-HTP，且经CUMS诱导大鼠的DA的含量也明显降低。经L-茶氨酸干预后，三种途径的分析物得到了回调，其效果与盐酸氟西汀相似。这证明L-茶氨酸有预防抑郁的作用。除了海马区L-色氨酸含量增加外，N-Thea和N-Con组的其他分析物水平无显著差异，证明L-茶氨酸对健康大鼠无显著影响。
图1 待测化合物的结构和代谢转化。（A）色氨酸（Trp）代谢途径；（B）苯丙氨酸（Phe）代谢途径；（C）谷氨酸（Glu）代谢途径。TPH：色氨酸羟化酶；AADC：芳香族氨基酸脱羧酶；MAO：单胺氧化酶；PAH：苯丙氨酸羟化酶；TH：酪氨酸羟化酶；DβH：多巴胺β羟化酶；COMT：儿茶酚- O-甲基转移酶；GlnA:谷氨酰胺合成酶。
表2 待测神经递质和相应内标（IS）的多反应监测（MRM）参数、去簇电位（DP）和碰撞能（CE）
-:L-Phe：L-苯丙氨酸；L-Tyr：L-酪氨酸；L-Trp：L-色氨酸；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素；5-HT:血清素；DOPAC: 3,4-二羟基苯乙酸；MHPG: 3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇；5-HTP: 5 -羟色胺；L-Glu：L-谷氨酸；L-Gln：谷酰胺。
图8 各组大鼠海马和血清中氨基酸和神经递质的含量。（A）海马，（B）血清。计算值为平均值±标准（n=6）。**P<0.01，差异极显著;*P<0.05，差异显著；nd，未检出。L-Phe: L-苯丙氨酸；L-Tyr：酪氨酸；L-Trp：L-色氨酸；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素；5-HT：血清素；MHPG: 3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇；5-HTP: 5-羟基色胺；L-Glu: L-谷氨酸;L-Gln:L-谷氨酰胺；IS：内准；N-Con:正常对照组；N-Thea：正常给药组；M-Con：模型对照组；M-Thea：模型给药组；M-Flu：阳性药组。
8. 生物标记物的生物学解释
代表性生物标志物与生化指标的相关性分析结果如图9所示。Spearman相关分析表明，生化指标水平与潜在的生物标志物显著相关，其中，促炎因子TNF-α和IL-1β与脂质代谢呈显著正相关。差异代谢物的富集分析确定具有显著差异的生物调控途径。因此，我们计算了每个通路中代谢物的富集水平，以确定代谢途径是否受到了显著影响。我们也对表5、图10、图11和S6所示的生物标志物进行代谢途径分析以了解其潜在的分子功能，主要涉及7个代谢途径，包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成；酪氨酸代谢；谷氨酰胺和谷氨酸代谢；甘油磷脂代谢；鞘脂代谢；丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢；精氨酸生物合成。其中5种为氨基酸代谢途径，2种为脂质代谢途径。
图9 代表性生物标志物与生化指标的相关性分析。圆圈的大小和颜色表示相关性的程度。对应的值在对应的网格中标注，*P<0.05,，**P<0.01，***P<0.001（红色，正相关；蓝色，负相关）
图10 使用MetaboAnalyst 5.0进行富集分析和通路分析的总结。A和B为海马和血清的富集分析；C和D为海马和血清的通路分析。
图11 在大鼠血清和海马样本中确定的与甘油磷脂代谢通路相关的生物标志物。C00350：磷脂酰乙醇胺；C00157：磷脂酰胆碱；C02737：磷脂酰丝氨酸；C04230：1-酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；C00670：sn-甘油-3-磷酸胆碱。（红色：此通路中识别的生物标记物）
Nagasawa等人发现，氨基酸异常与抑郁症显著相关。Yang等人发现，抑郁大鼠的氨基酸水平发生了显著变化，甘氨酸和谷氨酰胺可能是抑郁症潜在的治疗靶点。Woo等人测定了40种氨基酸，发现与健康个体相比，MDD患者多条通路中的氨基酸发生了变化。在本研究中，参与氨基酸代谢的代谢物为谷氨酸、酪氨酸、色氨酸和苯乙酰甘氨酸。酪氨酸参与甜菜碱的生物合成，甜菜碱可以通过甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，而蛋氨酸可以与三磷酸腺苷反应生成s-腺苷蛋氨酸，这是中枢神经系统中唯一的甲基供体，以促进神经递质的代谢。5-羟色胺的合成取决于大脑中色氨酸的含量，因为色氨酸会通过色氨酸羟化酶产生5-羟色胺。代谢组学结果显示，模型组大鼠血清中酪氨酸和色氨酸含量明显降低。由于甲基供体减少，DA、NE、5-HT及其代谢产物显著减少，从而产生抑郁症状，这与单胺假说的内容一致。谷氨酸是哺乳动物神经系统中含量最多的快速兴奋性神经递质。它从神经元中释放出来，被大脑中的星形胶质细胞吸收，形成一个必要而有效的谷氨酸-谷氨酰胺代谢循环。研究表明，谷氨酸紊乱与抑郁症的发病机制密切相关。模型组谷氨酸水平明显升高，可产生神经毒性并导致神经损伤，可能与慢性应激刺激导致动物大脑中星形胶质细胞的退化有关。M-Thea组中的氨基酸水平恢复正常，提示L-茶氨酸可通过调节苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成以及谷氨酰胺和谷氨酸代谢等氨基酸代谢途径缓解抑郁症状。此外，靶向代谢组学研究发现，L-茶氨酸可以显著提高神经递质的含量，神经递质是控制中枢和周围神经系统生理功能的重要生化分子。其中，单胺类神经递质与神经精神疾病的发生发展密切相关。
血脂异常是抑郁症的常见现象。考虑到大脑中的脂质浓度在是第二高的，脂质代谢紊乱与抑郁症密切相关。能量代谢障碍在抑郁症的发病机制中很常见。磷脂是线粒体膜的重要组成部分，是磷酸乙醇胺的产物，而磷酸乙醇胺是由乙醇胺经乙醇胺激酶磷酸化所得。磷脂代谢紊乱导致的线粒体功能障碍可能导致能量生成发生改变，进而引发抑郁。在本研究中，M-Con中脂质成分的含量发生了变化，包括LysoPC、PC、SM、PE、PS、PI和GlcCer。PC和PE在质膜中不对称分布，是代谢和信号传递的重要组成部分。PC水解产生的LysoPC可增加血管内皮细胞的氧化应激。PI可直接或间接参与神经递质、激素和生长因子的信号转导。PI相关多巴胺受体在神经元兴奋性传递中发挥了重要的作用，可促进大鼠海马CA1突触的长期抑郁，从而导致抑郁。一项研究发现，重度抑郁症患者的甘油磷脂水平显著升高，这与抑郁症的严重程度呈显著正相关。鞘脂是一类具有信号传递能力的脂类化合物，而鞘磷脂和鞘糖脂是最复杂的鞘脂。鞘脂代谢异常可导致突触功能改变，引起抑郁的发生。鞘脂代谢可能与皮质酮（CORT）浓度的改变有关。皮质酮是肾上腺皮质束分泌的类固醇激素，是下丘脑-垂体-肾上腺轴的一种重要激素。M-Con组中鞘磷脂浓度降低，CORT浓度升高，可能是因为鞘磷脂含量降低不利于白质髓磷脂的恢复，增加了抑郁的风险。抑郁症患者的嘌呤代谢通常异常活跃。次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体物质，其中次黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶氧化为黄嘌呤，黄嘌呤再进一步生成尿酸。抑郁症患者的黄嘌呤浓度通常增加，尿酸的生成增加，导致有抑郁症引起的抗氧化作用增强。给药组大鼠甘油磷脂、鞘脂和嘌呤水平均有不同程度的回调，证明L-茶氨酸可通过调节甘油磷脂、鞘脂和嘌呤代谢通路来治疗抑郁症。目前，研究表明，L-茶氨酸可以促进脂肪转化并具有一定的降脂作用，进一步说明L-茶氨酸可以通过调节脂质通路来预防抑郁症。
结论
抑郁症是儿童和青少年的一种严重的精神疾病。开发有效的抗抑郁药物并了解其在儿童和青少年成长阶段的作用机制非常重要。在本研究中，我们建立了幼年大鼠CUMS模型，并采用ELISA和LC-MS/MS来探讨抑郁症的发病机制。结果表明，幼年大鼠的抑郁状态与单胺假说和炎症因子假说密切相关。我们开发的RP-UPLC-Q-TOF-MS/MS非靶向代谢组学方法筛选出了与L-茶氨酸预防抑郁症的相关28个生物标志物，主要涉及氨基酸代谢通路和脂质代谢通路。同时，我们建立了一种高效、灵敏的HILIC-QQQ-MS/MS方法，用于靶向代谢组学的研究。结果表明，L-茶氨酸可以调节各种神经递质水平，预防幼年大鼠CUMS诱发的抑郁。未来有关儿童和青少年抑郁症发生机制的研究应侧重在氨基酸和脂类方面。本研究为L-茶氨酸治疗儿童青少年抑郁症的临床研究奠定了基础。
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095177922000971
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