原文题目：Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies
通讯作者：Tong Ji
隶属单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.10.012
持续癌症进展所需的营养需求最终超过局部组织可以提供的营养。细胞外肿瘤微环境（TME）的营养消耗迫使癌细胞利用TME获取额外资源，这是癌症代谢的标志之一。越来越明显的是，TME内的信号传导会严重影响营养饥饿疗法的治疗效果，如抗血管生成，抗糖酵解，和抗谷氨酰胺分解疗法，提示需要更好地了解TME代谢环境。
图1：口腔粘膜癌位于TME中，具有高密度的癌症相关伤害性神经，有助于肿瘤生长
通过信号传导和代谢影响，各种微环境基质细胞类型，包括免疫细胞、癌症相关成纤维细胞和内皮细胞，可以被癌细胞重新连接，以促进癌症在营养贫乏的环境中的延伸。然而，必须在TME中添加额外的细胞类型以支持癌细胞生长。神经已成为TME中必不可少的细胞成分。现在人们普遍认为，周围神经，包括交感神经，副交感神经和感觉神经，参与TME（即癌症相关神经）的构建，可以调节癌症的发生和进展。有趣的是，最近的一项研究报告说，一种外源性丝氨酸依赖性胰腺癌细胞亚型可以利用神经供应丝氨酸。此外，还发现膳食棕榈酸通过口腔粘膜癌中的雪旺细胞促进促转移记忆，表明癌症相关神经与TME中的癌症代谢之间存在广泛但在很大程度上未知的联系。
图2伤害性神经在低糖环境下促进癌细胞生长
口腔鳞状细胞癌（OSCC）具有高度糖酵解活性并以TME内的葡萄糖缺乏为特征。这种葡萄糖缺乏的TME诱导强大的血管生成，以寻求额外的营养供应。然而，两种抗糖酵解和抗血管生成治疗在口腔白细胞癌中显示出最小的抗肿瘤功效，这表明迫切需要探索癌细胞如何利用细胞内在和细胞外在信号传导来逃避营养饥饿疗法。口腔交状细胞癌的另一个决定性特征是患者报告的疼痛和病理可检测到的神经周围浸润 （PNI） 发生率高，提示伤害感受神经（即疼痛感应感觉神经）在癌症进展过程中受累。
在本研究中报道了人类和小鼠口腔粘膜癌都存在于TME中，TME具有高密度的癌症相关伤害性神经，有助于肿瘤生长。研究人员对口腔粘膜癌低葡萄糖环境的分析表明，癌细胞可以利用伤害性神经产生的神经源性肽在营养贫乏的环境中茁壮成长，研究人员展示了药理学上如何破坏癌细胞和伤害性神经之间的相互作用可以有效地增强营养饥饿疗法的抗肿瘤功效。
图3 神经源性CGRP介导低葡萄糖环境中伤害性神经对癌细胞的生长促进作用
癌症神经科学的最新进展揭示了周围神经在癌症发生和进展中的致癌功能。这项研究揭示了癌细胞和伤害性神经之间的双向相互作用，这些相互作用有助于营养贫乏环境中的癌症生长。这就提出了一个问题，即除了癌细胞之外，伤害性神经与TME中的其他基质细胞之间是否存在相互作用。鉴于伤害性神经与皮肤和粘膜抗感染反应中的多种免疫细胞之间存在明确的联系，需要进一步研究伤害性神经在调节抗肿瘤免疫中的作用。此外，最近研究表明，淋巴结由伤害性神经的独特亚群支配，并且淋巴内皮细胞可以在伤害性刺激下调节。探索TME中伤害性神经 - 淋巴内皮细胞相互作用，以及这些相互作用对癌症淋巴结转移的潜在贡献，是一个有趣的问题。
最近在癌症代谢领域的认可增加了研究人员对TME内独特营养分布的认识，这是由于存在具有不同代谢表型的不同细胞类型造成的。例如，癌细胞大量摄入蛋氨酸会限制细胞毒性T淋巴细胞中的蛋氨酸代谢，从而导致抗癌免疫力受损。目前发现低葡萄糖环境启动癌细胞和伤害性神经之间的相互作用，强化了TME中的营养分布可以深刻影响癌细胞 - 基质细胞相互作用的观点。鉴于葡萄糖摄取失调是多种癌症类型的代谢特征，癌细胞和伤害性神经之间的恶性循环可能广泛存在于糖酵解显性癌症中，值得进一步关注。
图 4人类口腔细胞癌进展期间神经源性 CGRP 异常升高
TME的高度动态和异质性代谢会影响癌细胞代谢程序的治疗靶向结果。例如，使用CD839靶向癌细胞谷氨酰胺酶会导致肺癌CD8 T细胞功能受损，从而限制免疫疗法的疗效。
图7破坏癌细胞和伤害性神经之间的恶性循环，增强营养饥饿疗法的抗肿瘤功效
该研究表明，抗糖酵解和基于抗血管生成的营养饥饿疗法都会加剧癌细胞和伤害性神经之间的恶性循环，从而限制其治疗效果。研究人员还发现，当使用Rimegepant作为组合剂打破这种恶性循环时，可以通过在单一疗法中仅显示有限功效的剂量来实现有效的抗肿瘤功效。考虑到Rimegepant具有良好的耐受性，用于临床偏头痛治疗时毒性和不良反应最小，该研究结果发现了一种使用Rimegepant作为联合疗法的新策略，以提高营养饥饿疗法的抗肿瘤疗效。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.10.012
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