通过突触类型特异性控制局部蛋白质合成的皮质连接

原文题目：Cortical wiring by synapse type–specific control of local protein synthesis

通讯作者：OSCAR MARÍN

隶属单位：伦敦国王学院精神病学、心理学和神经科学研究所发育神经生物学中心

DOI：10.1126/science.abm7466

大脑皮层的功能依赖于数十种不同类型的兴奋性谷氨酸能锥体细胞和抑制性γ-氨基丁酸（GABAergic）中间神经元之间突触连接的特异性。神经元使用专用的转录程序来控制发育过程中的突触特异性。尽管如此，目前尚不清楚mRNA翻译的调节是否也参与促进特定突触的形成。控制蛋白质合成的主要信号通路之一涉及雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶标，雷帕霉素复合物是由生长因子信号激活并被蛋白质Tsc1和Tsc2（分别为TSC亚基1和2）抑制的分子复合物。mTORC1通路的多种蛋白质存在于发育中的轴突中，局部蛋白质合成发生在成人大脑皮层的兴奋性和抑制性突触中。许多基因的变异与神经发育障碍有关，在突触中发现编码蛋白质，蛋白质合成改变是其中几种疾病的合理病理生理机制。例如，TSC1和TSC2的突变导致结节性硬化症，这种综合征的临床特征包括癫痫发作和自闭症谱系障碍（ASD）。

图 1.Tsc2对突触发育的不同贡献。

局部翻译有助于轴突引导期间的大脑布线，但其对突触形成的直接贡献尚不清楚。此外，局部翻译在特定突触连接水平上的差异调节程度仍然未知。研究人员使用小鼠遗传学，RNA测序，生物化学和体内实验操作来研究大脑皮层突触连接发展中的局部蛋白质合成。研究人员研究了皮质锥体细胞与皮质中间神经元的两个主要亚类，表达小白蛋白（PV）和生长抑素（SST）的细胞之间兴奋性突触连接的形成。这些中间神经元具有相似的发育轨迹，占据新皮层的相同层，并且与锥体细胞相互连接，但它们在皮质功能中扮演着非常不同的角色。

图 2.ErbB4调节与PV中间神经元接触的兴奋性突触处的mTOR

研究人员发现，在发育过程中Tsc2的缺失会导致PV和SST中间神经元中mTORC1的过度激活，导致mTORC1效应蛋白S6rp的异常激活和细胞大小的增加。然而，Tsc2功能似乎需要仅在PV而不是SST中间神经元上建立正常的兴奋性突触补体。Tsc2似乎也可用于在锥体细胞上发展抑制性PV突触。因此，尽管Tsc2的缺失导致PV和SST细胞中mTOR信号传导的全局破坏，但它以细胞类型特异性和突触类型特异性方式影响中间神经元的接线。研究人员的实验表明，这种特异性是由Erb-B2受体酪氨酸激酶4（ErbB4）介导的，该酶由PV中间神经元特异性表达，并且存在于兴奋性轴突接触的突触后密度中。ErbB4信号传导抑制Tsc2功能，使mTOR活性在与PV中间神经元接触的兴奋性输入的突触后密度下。ErbB4激活最终导致编码细胞粘附分子（SynCAM1，Nlgn3，TrkC和Clstn2）和AMPA受体相关蛋白（GluA4和Stargazin）的mRNA的突触翻译。功能丧失实验表明，这些分子需要在PV中间神经元上形成正常的兴奋性突触补体。虽然ErbB4活化与局部蛋白质合成之间的直接联系仅在少数mRNA中建立，但对缺乏ErbB4的PV中间神经元的突触翻译组的分析表明，更多转录本的局部翻译，包括许多与ASD相关的变异 可能在突触形成过程中受到该信号通路的控制。

图 5.ErbB4靶点控制PV中间神经元上的兴奋性突触形成

该研究结果表明，在突触形成过程中，蛋白质合成以细胞类型特异性和突触类型特异性方式受到调节。Tsc2是多种细胞环境中mTORC1信号传导的调节因子，调节PVcell上兴奋性突触的发展，但不调节SST中间神经元的发展。这种特异性由ErbB4的激活介导，ErbB4通过抑制Tsc2和随后诱导局部mRNA翻译的分子程序来控制兴奋性突触发育。因此，局部蛋白质合成在特定连接水平上受到调节，以控制神经系统中的突触形成。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm7466

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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