原文题目：GPSM1 impairs metabolic homeostasis by controlling a pro-inflammatory pathway in macrophages
通讯作者：Cheng Hu
隶属单位：上海第六人民医院糖尿病研究所
DOI：10.1038/s41467-022-34998-9
由G蛋白信号传导调节剂1（GPSM1）编码的G蛋白信号传导3（AGS3）激活子是一种辅助蛋白，可激活异源三聚体G蛋白信号传导。迄今为止，一系列针对东亚和欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS）已将GPSM1确定为2型糖尿病（T2D）的易感基因。然而，GPSM1对T2D和这种代谢紊乱影响的分子机制仍然未知。
最近的证据表明，GPSM1的激活参与免疫反应。例如，在急性炎症期间，需要 GPSM1 对淋巴细胞、骨髓来源的树突状细胞和白细胞进行有效的趋化因子受体信号传导。此外，脂多糖（LPS）活化后，GPSM1在人单核细胞样细胞系THP-1中的表达升高，表明GPSM1在单核巨噬细胞中也起到促炎效应作用。然而，目前尚不清楚免疫细胞中的GPSM1是否会对慢性代谢炎症产生任何影响。
图1：GPSM1表达在肥胖小鼠的ATM中上调。
众所周知，营养过剩引起的脂肪组织炎症是肥胖的标志，可导致胰岛素抵抗和T2D的发展。在肥胖小鼠和人类的白色脂肪组织（WAT）中，各种先天性和适应性免疫细胞浸润并随后产生促炎细胞因子和趋化因子，例如肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-6（IL-6），IL-1β和C-C基序配体-2（CCL2），从而损害胰岛素 - 葡萄糖稳态。作为协调慢性炎症反应的主要效应细胞，脂肪组织巨噬细胞（ATM）根据其炎症表型以不同的活化状态存在，从而有助于脂肪组织微环境中的稳态。在肥胖症中，ATM通常极化为主要的促炎表型，即M1样巨噬细胞，这些巨噬细胞已在垂死脂肪细胞周围的“冠状”结构（CLS）中发现。M1细胞被提议促进胰岛素抵抗并损害脂肪健康。然而，瘦脂肪含有高丰度的抗炎M2样巨噬细胞。因此，减轻M1巨噬细胞浸润以及抑制M1巨噬细胞中的促炎程序可以减少WAT的病理重塑，从而改善T2D和代谢疾病的进展。
图2：骨髓GPSM1废除可保护小鼠免受饮食诱导的肥胖和代谢功能障碍的影响。
研究人员假设肥胖同样可能导致巨噬细胞中的GPSM1激活，GPSM1可能是炎症和代谢稳态之间的联系。在这里，研究人员仅在骨髓谱系细胞中删除GPSM1，以研究其在代谢稳态中的作用。研究人员报告了巨噬细胞GPSM1在控制小鼠模型中代谢炎症和全身胰岛素抵抗以及代谢紊乱方面的重要作用。研究人员发现GPSM1在巨噬细胞中被LPS激活时，通过Gα抑制TNFAIP3转录i3/cAMP/PKA/CREB 轴，从而刺激 NF-κB 信号。此外，GPSM1表达在肥胖个体的WAT中上调，并与临床代谢性状相关。对270，000种化合物进行进一步的高通量虚拟筛选（HTVS），结合Biacore和高内涵筛选（HCS）分析，确定了一种可能抑制GPSM1功能的潜在小分子化合物。本研究结果表明，T2D易感基因GPSM1对T2D和肥胖进展影响的潜在分子机制部分是通过巨噬细胞炎症，并表明靶向GPSM1可能是治疗T2D和肥胖的一种方法。
图3：GPSM1缺乏减轻HFD喂养小鼠的代谢炎症。
本文阐明了T2D易感基因GPSM1的完整功能，以及GPSM1介导的巨噬细胞促炎途径中的特异性分子机制。在营养过剩期间，致胖因子（如LPS和游离脂肪酸）激活巨噬细胞GPSM1以触发IKK-NF-κB信号级联反应并产生促炎细胞因子。脂肪组织微环境中的有害变化进一步损害胰岛素作用，加剧全身胰岛素抵抗，最终导致代谢功能障碍。在机制上，GPSM1控制TNFAIP3转录，通过Gα调节TLR诱导的NF-κB途径。i3/camp/pka/creb 轴。具有临床意义的是，超重或肥胖个体内脏脂肪中GPSM1水平升高，因此是代谢紊乱的潜在治疗靶点。
图4：巨噬细胞中GPSM1缺乏会增加能量消耗。
慢性低级别脂肪组织炎症的良好特征是CCR2依赖性促炎巨噬细胞募集和常驻ATM从稳态重新编程为促炎状态。巨噬细胞被认为是促炎细胞因子产生最重要的细胞。脂肪组织内的持续炎症环境导致脂肪细胞死亡并最终导致代谢恶化。在本研究中，研究人员证明骨髓细胞中GPSM1遗传消融的小鼠对热量过量表现出缓解的局部eWAT炎症和纤维化。研究人员GPSM1 中的全身代谢表型楼/楼; Lyz2-Cre小鼠的观点一致，即WAT的健康和功能影响全身代谢稳态，确保在WAT中安全储存能量并防止外周组织中的脂毒性。尽管将脂肪组织扩张从肥大转移到增生可以防止病理重塑和脂肪功能障碍的观点主要来自对皮下脂肪组织的研究，而研究人员的数据表明内脏脂肪细胞的健康也有影响，这与Senol等人和Shao等人最近报告的研究结果一致。此外，GPSM1的表型楼/楼; 与全球GPSM1相比，Lyz2-Cre小鼠是一致的，但不太突出−/−在食物饮食条件下，体重和脂肪量显着减少，能量消耗增强的小鼠。研究结果表明，GPSM1的其他来源也可能有助于代谢失调的发展。据报道，GPSM1在下丘脑和大脑中高度表达。GPSM1的其他组织来源在肥胖中的作用值得进一步研究。
图5：GPSM1缺乏抑制TLR4诱导的巨噬细胞NF-κB炎症信号传导。
先前的研究报告了GPSM1参与趋化因子诱导的B和T淋巴细胞以及骨髓来源的树突状细胞的迁移和运动。由于单核细胞来源巨噬细胞的募集可能是脂肪组织炎症的原因，在这里，研究人员还发现骨髓GPSM1丢失可能会损害单核细胞在体内和体外实验中对化学引诱剂的反应性。然而，值得注意的是，在本研究中，GPSM1是巨噬细胞的一个突出的内在促炎守门人。研究人员证明了骨髓GPSM1丢失通过Gα上调TNFAIP3转录对TLR诱导的NF-κB信号传导具有显着的抑制作用i3巨噬细胞中的/cAMP/PKA/CREB轴。由于巨噬细胞炎症信号受损可以进一步减少血液单核细胞向脂肪组织的转移，研究人员提出髓系GPSM1缺乏症通过两种协调机制抑制代谢炎症。协调的细胞事件突出了其他免疫分子（如MVP）经常发生的事情。
图6：GPSM1缺失通过TNFAIP3抑制促炎信号通路。
值得注意的是，研究人员认为TNFAIP3表达的调节是巨噬细胞GPSM1在炎症中生理功能的主要分子机制。TNFAIP3在TLR信号传导中起核心作用，并作为一种细胞质泛素修饰酶，使TRAF6的K63去泛素化以终止NF-κB驱动的炎症信号。该研究表明，敲低骨髓TNFAIP3逆转了GPSM1废除对体外和体内炎症的有益作用。由于GPSM1是一种细胞质蛋白，预计GPSM1和TNFAIP3之间不存在直接的转录相互作用。考虑到 GPSM1 是一种辅助蛋白，可以激活 G 蛋白并可能影响其下游 cAMP/PKA 通路，此外还有 cAMP/PKA 通路可能参与炎症信号传导的假设，研究人员推测cAMP/PKA/CREB 途径可能介导 GPSM1 对 TNFAIP3 的调控作用。正如预期的那样，巨噬细胞GPSM1损失通过减少与Gα的结合来激活cAMP / PKA / CREB途径i3;随后，CREB的磷酸化促进TNFAIP3转录。结果，TNFAIP3的增加抑制了NF-κB信号传导。尽管cAMP/PKA/CREB途径在脂肪细胞产热中的作用已得到充分鉴定，这些证明了p-CREB可以上调巨噬细胞中的TNFAIP3转录，特别是在炎症状态下。
抗炎是治疗代谢性疾病的关键策略。ATM因其在代谢炎症和相关功能障碍中的关键作用而被认为是治疗靶点。在本研究中，研究人员表征了一种小分子化合物AN-465 / 42243987，其特异性结合变构位点并抑制巨噬细胞GPSM1功能，并抑制局部和全身炎症以改善DIO小鼠的代谢恶化。腹膜给药能够将剂量直接物理递送到内脏脂肪组织，并且脂肪组织中较少的血管和较慢的流动有望促进给药剂量在内脏脂肪组织中的更长时间停留。该化合物具有广阔的临床应用前景。
图7：GPSM1缺陷诱导的TNFAIP3上调是通过Gαi3 / cAMP / PKA / CREB轴。
这项研究的一个局限性是骨髓限制性GPSM1缺乏症的总体影响似乎不大。由于GPSM1在巨噬细胞中被组成性操纵，Kupffer和小胶质细胞也会受到影响。这表明GPSM1的这些来源可能具有多种影响，也有助于代谢失调的发展。潜在的机制需要在未来的研究中进行调查。此外，改善GPSM1的代谢表型楼/楼;Lyz2-cre雌性与同类相比，弱于雄性。由于在研究人员的RNA-Seq数据中，GPSM1敲低具有ESRRAmRNA表达的下调趋势，并且已知雌激素受体信号传导在肥胖的情况下具有全身保护性代谢作用，因此，研究人员推测女性中的雌激素信号传导可能部分是观察到的性别差异的基础。更多的分子机制需要进一步研究。
图8：巨噬细胞GPSM1驱动的炎症信号调节共培养的原代脂肪细胞的胰岛素作用和敏感性。
总之，本研究将GPSM1确定为通过Gα连接巨噬细胞炎症反应和代谢失调的节点。i3/cAMP/PKA/CREB/A20 轴。研究人员的发现增强了研究人员对免疫代谢的理解，并确定了治疗T2D，肥胖和相关代谢紊乱的可能靶点。
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