肠道细菌通过降解肠道尼古丁来缓解与吸烟相关的NASH

原文题目:Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine

通讯作者：Changtao Jiang

隶属单位：北京大学基础医学院

DOI：10.1038/s41586-022-05299-4

图1：肠道尼古丁积累和肠道细菌衍生肠道尼古丁降解的鉴定。

作为人类最常见的不健康行为之一，世界卫生组织将吸烟列为世界上可预防死亡的主要原因。戒烟是延长预期寿命的最有效方法，但由于尼古丁具有强大的成瘾性和戒断症状，因此不容易实现。尼古丁降解最近被认为是阻断尼古丁诱导病理的一种策略。NAFLD包括广泛的病理，通常从简单的脂肪变性（定义为非酒精性脂肪肝（NAFL））进展为NASH，然后在某些情况下进展为肝硬化和肝细胞癌。由于肠道产生的代谢物在NAFLD通过肠-肝轴的进展中起着关键作用，建立肠道尼古丁积累，肠道衍生代谢物和NAFLD进展之间的关系可以为吸烟相关的肝脏疾病提供新的线索。在这里，研究人员报告说，尼古丁在吸烟期间积聚在肠道中并加速NAFLD的进展，但它可以被人类共生体B。xylanisolvens有效地降解。这些发现解决了肠道尼古丁积累的病理影响，并确定了内源性尼古丁降解肠道细菌，该细菌对预防和治疗吸烟者NASH具有潜在价值。

图2：尼古丁诱导的NAFLD进展中肠道AMPKα-SMPD3轴的激活。

吸烟与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）呈正相关，但这种关联的潜在机制尚不清楚。在这里，研究人员报告了吸烟期间尼古丁积聚在肠道中并激活肠道AMPKα。研究人员将肠道细菌Bacteroides xylanisolvens确定为有效的尼古丁降解剂。B。xylanisolvens的定植降低了尼古丁暴露小鼠的肠道尼古丁浓度，并改善了尼古丁加剧的NAFLD进展。在机制上，AMPKα促进鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）的磷酸化，稳定后者，从而增加肠道神经酰胺的形成，这有助于NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。研究人员的研究结果确定了肠道尼古丁积累在NAFLD进展中的作用，并揭示了人体肠道中具有代谢尼古丁能力的内源性细菌。这些发现提出了减少吸烟加剧的NAFLD进展的可能途径。

图3：磷酸化的SMPD3由于泛素化介导的降解减少而更稳定。

在吸烟患者和三种尼古丁暴露小鼠模型中，使用基于液相色谱联用质谱的方法检测高浓度的肠道尼古丁。因此，无论输送途径如何，尼古丁在肠道中的分布都存在。小鼠腹腔内尼古丁补充诱导尼古丁在粪便中积累16而以往使用人体尼古丁皮肤贴片的文献也发现唾液和胃液中尼古丁有明显的积累27，尽管这种积累的机制需要在未来的研究中解决。

虽然已经提出了一些天然的尼古丁降解细菌，建议基于细菌的方法来降低尼古丁水平 - 哺乳动物肠道微生物群的尼古丁降解特性尚未得到证实。研究人员的研究结果提高了肠道微生物尼古丁降解的潜力。木苯疏螺旋体已被证实可安全用于体内，欧盟已授权将用木苯双歧杆菌DSM发酵的热处理奶制品作为食品。此外，HPB是一种尼古丁衍生的分解代谢物，有可能用作评估患者肠道微生物介导的尼古丁分解代谢程度的生物标志物。即便如此，还需要更多的研究来充分了解肠道微生物尼古丁降解的能力。

图4：木糖苷介导的尼古丁降解与临床NAFLD进展呈负相关。

AMPK底物SMPD3的鉴定提供了从尼古丁激活的AMPK到神经酰胺代谢的第一个联系，该途径也可以解释香烟烟雾在血清和其他组织（如肺，肝脏和腹部主动脉）中促进神经酰胺水平的原因。除了高脂肪饮食和高胆固醇饮食外，该研究表明尼古丁摄入是肠道衍生神经酰胺产生的另一种重要诱导剂。根据研究人员的研究结果，这项研究表明，使用微生物尼古丁降解剂或基于肠道AMPKα-SMPD3-神经酰胺轴的其他靶标的干预措施显示出治疗尼古丁相关NASH的翻译潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05299-4

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！