肠肺易位和抗生素介导的选择决定了 ICU 患者中铜绿假单胞菌的动力学

原文题目：Gut to lung translocation and antibiotic mediated selection shape the dynamics of Pseudomonas aeruginosa in an ICU patient

通讯作者：R. Craig MacLean

隶属单位：牛津大学生物系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-022-34101-2

细菌通常定植于人类宿主的多个解剖部位，但宿主内易位的动力学及其对发病机制和宿主适应的影响仍然知之甚少。例如，微生物组分析方法的进步表明，肠道微生物组可以传递到危重病人的肺部。易位与机械通气患者的不良结局相关。虽然肠道到肺易位已在微生物组水平上得到证实，但个体病原体易位的动态和后果和抗生素耐药性尚不清楚。

图1：临床时间表和耐药表型。

铜绿假单胞菌是一种机会性病原体，是全球医疗保健相关感染的主要原因，最显著的是免疫力低下的患者。假单胞菌不被认为是肠道微生物组的典型成员，假单胞菌的肠道定植与发生肺部感染的风险增加有关和死亡率。肠道定植通常在肺部感染之前，并且在肠道和肺部中经常发现相同的菌株，这表明肠道充当假单胞菌的储存库，可以传播到肺部和其他感染部位。然而，缺乏铜绿假单胞菌肠道到肺传播的直接证据，肠道携带可能只是反映了对假单胞菌感染的先天易感性或接近可以独立定植肺和肠道的假单胞菌来源。

图2：基因组测序和系统发育分析。

处理铜绿假单胞菌的主要挑战之一是抗生素耐药性。铜绿假单胞菌对抗生素具有高水平的内在耐药性以及住院患者从头发展耐药性的显着能力。在经典的群体遗传模型中，迁移可以通过增加选择作用的遗传多样性来加速局部尺度的进化适应。在这种情况下，易位可以通过在细菌定植位点之间移动耐药决定因素在抗生素耐药性中发挥作用。在一个极端的例子中，一个器官（例如，肠道）中的细菌种群可以作为抗性突变体的来源，然后传播到其他器官。

为了测试肠肺传播在假单胞菌定植和抗菌素耐药性（AMR）中的重要性，研究人员对一名密集采样的ICU患者进行了为期30天的深入研究。研究人员使用系统发育方法来测试易位，并结合基因组和表型方法来研究AMR与宿主内传播之间的联系。

图3：在第4、9、12、17、19和24天测量研究过程中收集的ETA样品中的细胞因子浓度。

该项目的目标是了解单个患者中肠道和肺假单胞菌定植之间的联系。通过结合临床和基因组数据，研究人员能够证明患者在ICU期间肠道到肺部传播的明确病例。虽然很难概括单个案例研究的结果，但这些发现支持这样一种观点，即肠道到肺部的传播可能是危重患者铜绿假单胞菌呼吸道定植的主要驱动因素。

美罗培南等碳青霉烯类抗生素是治疗铜绿假单胞菌感染的关键，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌已被世界卫生组织和疾病控制和预防中心确定为重要威胁。在该患者中，美罗培南治疗疑似尿路感染推动了耐药性的反复演变，为“旁观者选择”对AMR的重要性提供了一个尖锐的例子。最终，选择导致在没有抗生素治疗的情况下在肺部持续存在的高度耐药细菌群的出现，这表明呼吸道可能是碳青霉烯类耐药假单胞菌的来源，可以传播到其他身体部位并可能传播给其他患者。分离测序、扩增子测序和免疫学分析都支持肠道到肺易位与美罗培南治疗相吻合的观点。这种关联可能是偶然的，但也有可能抗生素治疗促进了肠道到肺部的传播，例如通过消除防止假单胞菌定植的共生肺细菌。

图4：美罗培南耐药性的演变和传递。

迁徙增加遗传变异，提示宿主内易位可能加速细菌对抗生素的适应。在这种情况下，耐药性是由肠道和肺部独立谱系的传播驱动的，这些谱系适应了抗生素浓度的局部差异。研究人员发现了一些耐药谱系易位的证据，但与选择相比，宿主内迁移对耐药性的影响较弱，导致出现了高度结构化的美罗培南耐药病原体群体。研究人员推测，假单胞菌的高体内突变率是塑造组织间抗生素选择的局部适应的关键，并且宿主内传播可能在较小的空间尺度上提供更重要的耐药性来源。

由流行的成功MDR和XDR铜绿假单胞菌菌株引起的医院获得性感染已成为全球的严重问题，迫切需要开发新的抗生素来治疗由这些菌株引起的感染。同时，假单胞菌进化出对抗生素治疗耐药性的惊人能力强调需要开发预防或治疗假单胞菌感染的新方法。研究人员的研究表明，预防肠道定植或肠道到肺部的传播可能是预防危重患者假单胞菌感染的有效策略。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-34101-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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