健康和疾病中中枢神经系统星形胶质细胞多样性和形态的分子基础

原文题目：Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease

通讯作者：BALJIT S. KHAKH

隶属单位：加州大学洛杉矶分校生理学系

DOI: 10.1126/science.adc9020

中枢神经系统的星形胶质细胞多样性和形态。

为了探索大脑如何执行其功能，正如BRAIN倡议所阐明的那样，详细了解其多样化的细胞群至关重要。此外，探索神经元和非神经元细胞（如神经胶质细胞）也很重要。星形胶质细胞是人类最多的神经胶质细胞，与神经元同时被记录下来，但长期以来，它们的作用被降级为一种将大脑结合在一起的“胶水”。随着最近的技术进步，这些迷人的细胞正在成为大脑生理学，动物行为和疾病的重要贡献者。星形胶质细胞是无处不在的，形态复杂的灌木丛细胞，与其他脑细胞广泛接触。它们具有多种作用，包括离子和神经递质稳态、突触形成和去除、突触调节以及对神经血管耦合和血脑屏障的贡献。星形胶质细胞广泛与神经和精神疾病有关。

图 1：小鼠CNS的星形胶质细胞密度和星形胶质细胞与神经元的比率。

与神经回路中极其多样化的神经元不同，星形胶质细胞传统上被认为是同质的。然而，最近在健康和脑肿瘤背景下使用不同方法的基因表达和功能研究表明，星形胶质细胞在几个中枢神经系统（CNS）区域之间是可分离的。这导致人们意识到星形胶质细胞可能是多种多样的，这一属性与其高度复杂的形态一起，可能使它们能够在中枢神经系统的不同部位介导它们的多种作用。然而，尚未对任何物种的中枢神经系统的星形胶质细胞多样性、相似性或形态进行广泛的分子评估。

图 2.共享和独特的星形胶质细胞CNS分子特征和机制。

人们重新对了解星形胶质细胞生物学在健康和疾病方面产生了兴趣，因此有必要在不同区域使用高维分子数据探索星形胶质细胞。通过比较13个CNS区域的星形胶质细胞，研究人员发现~850个共享基因，其功能与代谢，胆固醇生物合成以及神经递质摄取和生物合成有关。这些代表了星形胶质细胞的核心功能，即维持组织稳态，这种认识很重要，因为许多这些途径在脑部疾病中被破坏。然而，在星形胶质细胞之间共享的顶级基因中，对其中近三分之一知之甚少，这意味着充分了解中枢神经系统区域星形胶质细胞的核心功能是一个重要的实验目标。例如，Khostostasis是星形胶质细胞的核心功能，Kir4.1和ATP1A2都有贡献。研究人员的数据显示，Kcnj10和Atp1a2在CNS的星形胶质细胞中均高表达。需要进一步的研究来探索在特定环境中哪些占主导地位。在所有地区，研究人员发现几乎没有证据证明支持星形胶质细胞Ca的分子机制+2+-依赖性囊泡谷氨酸释放。研究人员发现大量证据表明胆固醇代谢和脂肪酸β氧化是星形胶质细胞的核心功能。

图 4.星形胶质细胞形态相关基因网络。

研究人员的数据提供了强有力的证据，表明星形胶质细胞具有CNS区域特有的分子特征和功能，并表明这些区域特异性功能源于局部组织环境以及亚簇AST1至AST7以区域特异性方式的可变表示。一旦特定的遗传工具可用，就有可能解开这两种对星形胶质细胞多样性的贡献。研究人员的数据还提供了来自特定大脑区域的星形胶质细胞中高度富集的分子。例如，Chrdl1在皮质星形胶质细胞中高度富集并调节突触功能。编码μ晶体的Crym是纹状星形胶质细胞所独有的，但其功能相关性尚未得到探索。区域特异性基因表明，有可能以大脑区域特异性的方式靶向星形胶质细胞，以研究神经回路和治疗策略。

图 5.用CRISPR / Cas9评估星形胶质细胞形态相关基因。

星形胶质细胞的一个主要特征是它们的浓密形态。研究人员挖掘了研究人员的数据，以探索来自不同CNS区域的星形胶质细胞之间形态差异的分子基础。检测到几种先前提出的分子，包括Ntrk2，Hepacam，Gja1，Gjb6，Nlgn1-3，β-整合素信号基因，以及Mertk，Chrdl1和Cyp4f15。然后，研究人员通过评估10个形态参数与星形胶质细胞RNA-seq模块的相关性，确定了与13个CNS区域的星形胶质细胞形态相关的基因网络。为了验证星形胶质细胞形态相关基因对形态学有贡献的假设，研究人员开发了基于星形胶质细胞特异性CRISPR / Cas9的基因敲低，以减少海马体中核心基因的表达，其中星形胶质细胞表现出最高的形态复杂性。研究人员发现在Fermt2和Ezr蛋白减少后，海马星形胶质细胞区域大小显着减小。研究人员还观察到认知任务的伴随变化，神经元中的cFos表达以及突触前和突触后标志物的共定位。这表明伴随疾病状态的星形胶质细胞形态变化对神经回路和突触功能有因果关系，从而有助于疾病表型。研究人员的分子研究预示着生理学研究，以系统地探索跨年龄和性别的AD关系。

图 6.AD小鼠模型，人类AD和其他CNS疾病中的星形胶质细胞形态相关基因。

出乎意料的是，研究人员确定了几个已知的AD风险基因，Apoe，Clu和Fermt2，是重要的星形胶质细胞形态相关基因。这是值得注意的，因为神经和精神疾病（包括AD）的星形胶质细胞形态变化。此外，疾病相关的星形胶质细胞在AD小鼠模型中显示出更高的Gbap表达。通过探索星形胶质细胞形态相关基因与AD之间的关联，研究人员发现正相关形态相关基因主要是下调的。在人类AD以及小鼠和人类HD中也观察到了类似的趋势。因为研究人员的研究结果预测星形胶质细胞区域大小可能会在AD的背景下减小，所以研究人员评估了APP/PS1小鼠的星形胶质细胞区域大小，发现这些小鼠的皮层中的星形胶质细胞区域大小确实显着减小。在星形胶质细胞的亚簇分析中，研究人员以不同的比例确定了七个星形胶质细胞亚簇。APP/PS1小鼠亚簇AST1显著增加，亚簇AST6显著降低。增加的亚簇AST1群体的特征是APP/PS1小鼠的Gbap较高，稳态和形态相关基因减少。相反，降低的亚簇AST6的特征是较低的Gfap和上调的稳态和形态相关基因。这些数据表明星形胶质细胞响应淀粉样蛋白AD模型中的早期病理状态的动态改变，反映了形态和细胞组成。

研究人员提供全面的分子数据，允许对星形胶质细胞基因和途径进行新的生理和假设驱动的实验，这些基因和途径是CNS的核心特征以及特定区域特有的特征。研究人员的研究结果确定了复杂星形胶质细胞形态的分子基础，并表明星形胶质细胞形态复杂性的降低，以及随之而来的稳态和代谢组织支持的丧失，是中枢神经系统疾病的常见特征，可能适合治疗操作。

原文链接：10.1126/science.adc9020

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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