Science：限时喂养通过脂肪细胞产热减轻肥胖

原文题目：Time-restricted feeding mitigates obesity through adipocyte thermogenesis

通讯作者：JOSEPH BASS

隶属单位：西北大学范伯格医学院内分泌、代谢和分子医学系医学系

DOI：10.1126/science.abl8007

相对于日常活动和睡眠周期的进食时间可以确定喂食相同高脂肪饮食（HFD）的小鼠是否变得肥胖。赫普勒等.澄清了这种差异能量处理背后的机制。喂食在其日常周期的活跃阶段（小鼠的夜间）消耗的HFD的小鼠由于食物代谢产生热量而产生的能量消耗更大。这种产热依赖于脂肪细胞的生物钟和肌酸合成的增加，助长了脂肪细胞线粒体中ATP周转的徒劳循环。这些结果有助于解释限时喂养的好处以及昼夜节律紊乱如何导致代谢疾病。

图 1.昼夜节律的喂食时间错误通过减少能量消耗来促进肥胖。

肥胖发展的根本是在营养过剩的情况下能量摄入和支出之间的不平衡。过度食用食物也与进餐时间和新陈代谢的内源性昼夜节律紊乱有关。生物钟的遗传破坏导致动物通常睡觉的光照期食物消耗增加，并夸大饮食引起的肥胖。在一天中的错误时间进食会加剧饮食引起的肥胖，而将卡路里密集的饮食限制在正常的活动期（夜间啮齿动物的夜间和人类的白天）可以改善代谢健康。这表明喂养节律与自主能量周期的错位有助于饮食诱导的肥胖和代谢综合征，但机制尚不清楚。

图 4.脂肪细胞中的节律染色质分析揭示了BAT和iWAT中可及性的不同阶段。

进食节律与明暗周期的不一致会导致外周生物钟紊乱和肥胖。相反，将喂养限制在活动期可以通过仍然未知的机制减轻代谢综合征。研究人员发现，通过消融锌指蛋白423（ZFP423）对脂肪细胞产热的遗传增强，通过增加小鼠徒劳的肌酸循环，减轻了在非活动（光）期间食用高脂肪饮食引起的肥胖。昼夜节律控制脂肪细胞肌酸代谢是饮食诱导产热时间的基础，并通过过表达时钟激活剂大脑和肌肉Arnt样蛋白-1（BMAL1）来改善饮食诱导的肥胖期间的代谢并发症，从而增强脂肪细胞昼夜节律。这些发现揭示了节律性肌酸介导的产热是限制性喂养期间驱动代谢益处的重要机制。

在营养过剩的情况下，喂养时间与脂肪细胞产热的内在昼夜节律周期的错位会导致代谢综合征。该研究建立在脂肪个体发生转录调节因子鉴定方面的进展之上，这些进展已经确立了ZFP423在抑制产热能力方面的主要作用。将通过徒劳的肌酸循环的能量耗散确定为缺乏ZFP423的脂肪细胞的内在产热机制，这种效应可能通过EBF2的去抑制来调节。

研究人员的分析规避了生物能量实验中的一个共同挑战，因为以热中性状态饲养小鼠，其中脂肪组织能量循环随时间而不是热应力跟踪。UCP1 受核心分子钟的控制，这与该研究的发现一致，即在进食时间与活跃（暗）周期对齐期间增强的产热需要完整的脂肪细胞分子钟。研究人员观察到补充肌酸可以抵消脂肪细胞时钟消融的致胖作用，这表明由不合时宜的喂养节律引起的体重增加的病因至少部分是由于肌酸诱导的产热受损造成的。该研究确定了脂肪细胞时钟在饮食诱导的产热中的主要作用，因为脂肪细胞昼夜节律功能的增强足以减轻饮食诱导的肥胖。

图 5.核糖体RNA分析揭示了脂肪细胞代谢的昼夜控制。

在人类因轮班工作、睡眠不足或暴露于蓝光而经历快速或频繁的喂养时间表变化的环境中，喂养与脂肪产热的内源性昼夜节律期之间的错位可能会加剧代谢疾病。研究人员认为，将喂养与内在产热节律保持一致可能是TRF健康益处的基础。

DOI: 10.1126/science.abl8007

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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