导读
血管钙化是心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因，与肠道微生物区系密切相关。短链脂肪酸(SCFA)来源于肠道微生物区系，也可以调节肠道微生物区系的动态平衡。然而，目前尚不清楚外源性补充丙酸(SCFA)是否可以通过调节肠道微生物区系来改善血管钙化。本研究旨在探讨丙酸和肠道微生物区系在血管钙化过程中的作用。总共有92名患者连续入选为观察队列，分析血和粪便样本中SCFAs与血管钙化的关系。用维生素D3和尼古丁(VDN)诱导大鼠血管钙化模型，以验证丙酸的作用。用16S核糖体RNA基因测序分析肠道微生物区系的差异。通过粪便微生物区系移植和粘液阿克曼氏菌移植实验，评价肠道微生物区系的功能。观察队列研究的结果显示，血液和粪便样本中的SCFAs水平(特别是丙酸)与钙化评分呈独立的负相关(P<0.01)。为了验证丙酸的活性，给VDN处理的大鼠提供了丙酸，口服或直肠给药改变了肠道微生物区系，导致SCFA产量增加，改善了肠道屏障功能，减轻了炎症，最终改善了血管钙化。此外，我们还证明了移植丙酸调节的肠道微生物区系可产生与口服或直肠给药相似的有益结果。有趣的是，线性判别分析(LDA)效应大小(LFSE)显示，口服或直肠给药和丙酸调节的肠道微生物区系移植都主要富含阿克曼氏菌。随后，我们证实了阿克曼草补充剂可以改善VDN诱导的大鼠血管钙化。丙酸可以显著改善VDN治疗大鼠的血管钙化，这种作用是通过肠道微生物区系重塑来实现的。我们的研究结果表明，肠道-血管轴是一个有希望的目标，以减轻血管钙化。
论文ID
题目：Beneficial effect of the short-chain fatty acid propionate on vascular calcification through intestinal microbiota remodelling
译名：短链脂肪酸丙酸酯通过肠道微生物区系重建对血管钙化的有利作用
期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B
IF：14.903
发表时间：2022.11
通讯作者单位:暨南大学
DOI号：https://doi.org/10.1186/s40168-022-01390-0
主要内容
血管钙化是一种常见的病理表型，其特征是异位的羟基磷灰石矿物沉积在血管壁，其发病机制与炎症密切相关。在45-75岁的普通人群中，胸主动脉钙化和冠状动脉钙化的患病率分别达到63.1%和46.7%。血管钙化与衰老、慢性肾脏疾病、糖尿病、高血压和吸烟有很强的相关性。它可导致血管顺应性下降、动脉壁增厚、管腔狭窄、斑块不稳定和斑块破裂，从而导致一系列心血管疾病以及不良的心脑血管事件。因此，血管钙化被认为是心血管疾病高发病率和高死亡率的主要原因。由于血管钙化的发展具有不可逆性，目前尚无有效的治疗方法，其防治具有重要的临床意义。
单链脂肪酸(醋酸盐、丙酸、丁酸)水平与钙化积分的相关性分析
肠道微生物区系或其成分和代谢产物可直接或间接参与宿主局部和系统的病理生理过程的调节，从而极大地影响宿主的心血管健康。作为肠道微生物群发酵膳食纤维的产物，单链脂肪酸可以降低心血管疾病的风险，并可以抑制这些疾病的进展。在我们的实验中，我们构建了VDN诱导的大鼠血管钙化模型，以深入了解丙酸、肠道微生物区系和血管钙化的相互作用。研究发现，丙酸可通过肠道微生物区系重构减少VDN大鼠的血管钙化，促进SCFA的产生，改善肠道屏障功能，减轻炎症反应。有趣的是，补充阿克曼还可以减轻血管钙化，产生与丙酸一致的作用。
这项观察性队列研究表明，SCFA，特别是丙酸，可以抑制血管钙化。此外，我们还发现血浆和粪便中的SCFAs与TC、LDL、FBG和BMI呈负相关。最近的研究发现，长期接触丙酸的小鼠会出现胰岛素抵抗，在人类的安慰剂对照试验中也观察到了类似的结果。此外，Sanna 等人发现患2型糖尿病的风险增加与粪便中丙酸水平升高密切相关。相反，一些研究表明，丙酸可改善胰岛β细胞功能，通过抑制淀粉酶活性调节胰岛素分泌，降低消化率，延迟胃排空和从饮食中吸收葡萄糖，这些都维持血糖平衡。此外，荟萃分析显示，急性或慢性丙酸干预对空腹血糖或空腹胰岛素、餐后血糖或餐后胰岛素水平没有显著影响。此外，丙酸对体重也有至关重要的影响。Tirosh等人。研究发现，当人类和老鼠长期接触丙酸盐时，他们的体重会增加。然而，许多研究也表明，口服SP会增加静息能量消耗和脂质氧化。
考虑到丙酸对血糖含量和体重的不同影响，我们认为丙酸作用于不同的代谢过程。丙酸在肠道中的作用更局限于局部，但在循环系统中，丙酸对复杂的系统新陈代谢起作用。肥胖是糖尿病的最大风险因素。暴露于丙酸和FABP4基因缺失会阻止体重增加和抗胰岛素抗体的产生。令人惊讶的是，研究表明，粪便中丙酸含量的增加预示着患2型糖尿病的风险增加，这与遗传有关。所有这些结果表明，基因增加了患糖尿病和肥胖的易感性。许多研究表明，肥胖和糖尿病与肠道微生物区系有关。饮食改变了肠道微生物区系，而肠道微生物区系对不同的饮食结构有不同的反应。此外，不同的肠道微生物肠型对肥胖和糖尿病有不同的影响。未来的研究将深入和广泛地关注肠道微生物区系和疾病分析。
口服丙酸盐改善VND诱导的大鼠血管钙化和减轻炎症
先前的几项研究表明，血管钙化和慢性肾脏疾病的大鼠存在微生物群落结构的异常。在我们的研究中，我们通过16S RNA测序分析检测了VDN处理大鼠的肠道微生物区系组成。我们发现肠道微生物区系的α多样性降低，β多样性结果也表明VDN处理的大鼠肠道微生物区系组成发生了显著变化。微生物与拟杆菌的比率通常被认为是肠道微生物健康的一种衡量标准。在VDN诱导的大鼠血管钙化模型中，细菌的比例明显移动，表明肠道微生物区系处于紊乱状态。此外，在不同的分类群水平上，致病肠道微生物区系成分，如变形杆菌、大肠杆菌和志贺氏菌，都得到了显著的丰富。变形杆菌是肠源性内毒素的主要来源，可破坏和穿透肠道屏障，进入体循环。血管钙化与慢性非特异性炎症密切相关。脂多糖激活巨噬细胞Toll样受体4，促进IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α的产生。其中，肿瘤坏死因子-α通过核因子-kB途径上调血管平滑肌细胞中的msx2；IL-6调节BMP-2Wnt/β-catenin信号转导。此外，激活的炎症体将不活跃的前IL-1β转化为IL-1β，后者是活跃的，并增加血管钙化。
丙酸调节的肠道微生物区系改善VDN治疗大鼠的肠道微生态失衡
在本研究中，我们鉴定了一些产生单链脂肪酸的细菌，如阿克曼属和双歧杆菌，但我们只选择阿克曼属作为研究对象。然而，我们相信，其他产生SCFA的细菌也具有类似的作用，甚至在细菌属之间具有协同作用。同样，根据AUC的结果，我们选择了丙酸作为研究对象。事实上，越来越多的证据表明，醋酸盐和丁酸盐也具有抗炎和免疫功能，在心血管疾病中发挥着重要作用。因此，我们认为醋酸盐和丁酸盐可以缓解血管钙化，这与观察到的丙酸活性是一致的。此外，SCFA丙酸盐和阿克曼草能维持肠道微生物区系动态平衡和改善血管钙化的潜力和机制值得继续研究。
作用机制的示意图
总结
综上所述，我们的研究表明，丙酸SCFA可以减轻VDN诱导的血管钙化。此外，它对肠道微生物区系组成和代谢产物的影响表明，饮食在塑造肠道微生物区系中起着至关重要的作用。丙酸可以促进微生物区系成分的丰富，有助于SCFA的产生和维持健康的肠道屏障，减少炎症，最终缓解血管钙化。我们的研究结果为丙酸介导的血管钙化缓解提供了新的见解，并为靶向改善肠道微生物区系提供了理论基础。
原文链接
https://doi.org/10.1186/s40168-022-01390-0
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