放疗联合 CD47 阻断抗肿瘤的潜在机制

论文ID

题目：Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2022年11月21日

通讯作者单位：斯坦福大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-022-00456-0

主要内容：

将免疫检查点阻断和放疗结合起来调节抗肿瘤免疫力，主要集中在操纵T细胞上。现在的一项研究表明，将放疗与巨噬细胞的激活结合起来，在小鼠肿瘤模型中产生了强有力的阿斯匹林效应，可能已经准备好转化为早期临床试验。

使用治疗性抗体破坏免疫细胞表面信号分子（"免疫检查点"）的相互作用，在过去十年中改变了一些癌症的治疗状况。不幸的是，单靠免疫检查点阻断（ICB）对大多数癌症患者是无效的。这促使人们研究将ICB与其他调节癌症免疫反应的治疗方法相结合，如放疗。众所周知，放疗可在肿瘤微环境中产生免疫调节作用，包括激活先天免疫信号。然而，大多数结合放疗和ICB的临床前和临床研究都集中在通过抑制免疫检查点程序性死亡1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）来操纵T细胞功能。Nishiga等人探讨了放疗与激活巨噬细胞的先天性ICB策略的结合。他们描述了一种管理对放疗的免疫介导反应的机制，以及放疗加强巨噬细胞引导的免疫治疗方法的补充机会。

作者以前的工作表明，CD47被称为 "不要吃我的信号"，相对于正常细胞而言，它在癌细胞表面过度表达，并具有阻止肿瘤细胞吞噬的功能。此外，作者和其他人已经证明，人类小细胞肺癌（SCLC）肿瘤经常被免疫抑制性单核细胞和巨噬细胞浸润，阻断CD47和信号调节蛋白α（SIRPα）之间的相互作用，后者是CD47在吞噬细胞上的配体，可以延迟人类SCLC异种移植模型中的肿瘤生长。虽然临床研究表明，单药CD47-SIRPα阻断的疗效有限，如马罗单抗，但将这种药物与其他疗法结合的研究更有希望，而且这种组合正在积极的临床开发中。在目前的研究中，Nishiga等人探讨了CD47-SIRPα阻断与放疗的结合，放疗是SCLC的标准治疗方法，在一些临床情况下可以延长生存期，并产生可以被巨噬细胞识别的损伤相关分子模式。

众所周知，放疗会招募骨髓细胞进入肿瘤微环境；然而，在许多情况下，这增加了M2类巨噬细胞的比例，而这些巨噬细胞被认为具有免疫抑制作用。因此，早期评估放疗与巨噬细胞结合策略的工作主要集中在减少巨噬细胞浸润或改变巨噬细胞的极化（例如，使用细胞因子CSF1的抑制剂），结果并不理想。相比之下，Nishiga等人采取了另一种方法：他们专注于激活巨噬细胞，通过靶向CD47-SIRPα信号轴促进其吞噬功能，并将这种方法与放疗相结合。在这样做的过程中，他们证明了对这一途径的遗传或药物干预不仅能够比单独的放疗更有效地抑制受照射肿瘤的生长，而且还能减少未受照射肿瘤的生长--"阿斯卡帕尔效应"。具体来说，在有两个肿瘤的小鼠模型中（两边各一个），CD47-SIRPα阻断和放疗的组合在两个肿瘤中都产生了反应，尽管只有一个肿瘤被照射了。与以前观察到的阿斯匹林效应不同的是，作者证明在这种情况下，放疗的效果不依赖于CD8+T细胞。此外，作者还在一个涉及两个基因不同的肿瘤的双肿瘤模型中观察到了阿斯匹林效应，这使他们得出结论，该机制不是由于适应性免疫反应，不太可能是抗原特异性。进一步分析用放疗和CD47-SIRPα阻断法治疗的肿瘤中的巨噬细胞亚群，显示出炎症特征以及迁移和吞噬癌细胞的能力增强。作者观察到，联合疗法对巨噬细胞的调节作用部分是由细胞因子，特别是CSF-1促进的。尽管如此，我们对为什么巨噬细胞被招募到未受辐照的肿瘤中以产生抗肿瘤反应的理解仍然是不完整的，这突出了未来工作的一个重要领域。最后，作者将他们对SCLC的临床前观察扩展到淋巴瘤和结肠癌的小鼠模型，并观察到在CD47阻断和放疗的基础上增加PD1阻断可能在某些情况下有额外的抗肿瘤效果。

Nishiga等人的工作扩大了我们对肿瘤对放疗的反应是如何受免疫系统支配的理解。以前的工作强调了T细胞在放疗后清除肿瘤中的作用，但目前的工作表明，巨噬细胞也有重要作用。重要的是，作者强调了联合治疗的治疗潜力，即通过使用破坏肿瘤-巨噬细胞相互作用的策略，结合放疗，同时针对T细胞和巨噬细胞。这些观察结果令人兴奋，值得在临床试验中进行调查。

然而，这些数据应该在将复杂的免疫学表型从临床前科学转化为临床试验的更大背景下进行解释。许多关于T细胞引导的ICB和放疗的临床前研究已经证明了作者所描述的双肿瘤模型的阿斯卡普尔效应。然而，在临床试验或实践中观察到真正的潜血效应是非常罕见的。目前还不清楚为什么免疫疗法-放疗组合的临床前模型不能更可靠地转化为临床观察。人类癌症的异质性加上小鼠和人类在进化上的差异，可能是将临床前科学转化为患者的挑战。诸如Nishiga等人的临床前观察是有参考价值的，但如果使用对病人、他们的癌症和免疫系统的分析来进行额外的证实，则会受益。如何最好地将患者的观察数据与临床前科学结合起来，以便更好地为临床试验提供信息，这是一个开放的问题。

如上所述，要将这些发现转化为临床，需要精心设计的临床试验，其中包括对检查点和免疫效应物的分析。具体来说，研究肿瘤-免疫微环境的组成，记录存在的单核细胞-巨噬细胞群体将非常重要，因为这已被证明在SCLC5的不同亚型中有所不同。鉴于抗PD-1-PD-L1、铂类化疗组合和放疗对免疫环境的相对贡献，了解哪些免疫调节策略的组合将具有额外的重要性。此外，这些疗法的排序似乎很关键。例如，一项研究CTLA-4引导的ICB和化疗顺序的随机试验表明，分阶段（而不是同时）的方法是最有利的。一项单臂原则性证明研究表明，当分阶段将化疗和放疗与粒细胞-单核细胞集落刺激因子相结合时，在非照射性肿瘤中产生了27%的反应率。最近几个同时进行的抗PD-1治疗和化疗放疗的阴性试验进一步表明，联合治疗的顺序可能很重要，应该在实施大规模随机研究之前进行探索和优化。总之，需要开展更多的临床前和临床工作，并对免疫治疗、化疗和放疗的合理顺序和组合进行测试，以将治疗的成功扩大到更多的患者和癌症类型。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00456-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！