一种致命的心脏炎症背后的自身免疫机制

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题目：T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年11月16日

通讯作者单位：范德比尔特大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05432-3

主要内容：

免疫相关的不良事件是使用癌症免疫疗法的一个限制因素，但其机制和风险因素基本上是未知的。识别心肌蛋白的T细胞介导了一种称为心肌炎的免疫疗法相关症状。

筛选心肌炎中的T细胞受体及其目标。

三位心肌炎患者，以及免疫疗法相关心肌炎模型中的小鼠。

识别蛋白质α-肌球蛋白的T细胞介导免疫疗法相关心肌炎。

免疫检查点抑制剂（ICI）--针对称为T细胞的免疫细胞的药物--已经改变了癌症治疗。这些药物通过阻断被癌细胞共同利用的自我耐受介质来刺激抗肿瘤免疫反应。不幸的是，它们也可能在各种器官系统中释放出自身免疫性炎症。这些免疫相关的不良事件（irAEs）的发生是不可预测的，而且某些患者受到影响的分子基础还不清楚。

尽管大多数irAEs通常可以通过类固醇治疗得到控制，但ICI诱发的心肌炎（心肌炎）特别严重：它可以引起严重的心律失常和瘫痪，并且与高达50%的死亡率有关。这种情况经常与肌炎（骨骼-肌肉炎）同时出现。以前的研究表明，在心脏和骨骼肌中都存在高频率的T细胞克隆，这意味着T细胞可能针对一种蛋白质，称为抗原，这种蛋白质对肌肉有特异性，并在这两种组织中都有制造。在此，作者试图确定与ICI诱发的心肌炎有关的抗原。

心肌炎是一种医疗紧急情况，取心脏组织的样本有相当大的风险，所以这种样本很少。因此，作者使用了经过基因工程改造的小鼠，使其产生的ICI药物所针对的蛋白质水平降低。这些小鼠表现出心脏炎症，复制了ICI诱导的心肌炎。作者对这些小鼠发炎的心脏中的T细胞的基因进行了测序，并确定了细胞受体（TCRs）的序列。然后我们克隆了这些TCRs，并测试了它们与各种肽分子结合的能力，发现它们对来自一种叫做α-肌球蛋白的肽具有特异性，这种蛋白只在心脏中表达。将这些T细胞转移到缺乏自身T细胞的免疫力低下的小鼠身上，会引起受体动物的心肌炎。

作者从三个患有ICI诱发的心肌炎的人身上提取T细胞，并确定了那些对来自α-肌球蛋白的抗原有反应的T细胞。对其中两个人的死后调查和对另一个病人的活检样本的调查显示，他们的心脏中有识别α-肌球蛋白的T细胞（图1）。

这项工作揭示了导致ICI诱导的心肌炎的抗原，在了解这种严重药物毒性的原因方面取得了重大进展。它还牵涉到在irAEs中对自我抗原有反应的细胞破坏性T细胞。

下一步是确定ICI诱发心肌炎的患者特定风险因素。也可以考虑在不改变ICI抗肿瘤作用的情况下治疗或预防这种情况的策略--如诱导对抗原的免疫耐受。一个重要的局限性是研究的人数不多。该机制在其他ICI诱发的心肌炎样本中是否明显，应予以澄清。其他促成因素或免疫细胞的类型可能也有作用。此外，尽管α-肌球蛋白特异性T细胞在小鼠中引起心肌炎，但在人类中很难确定因果关系。更广泛地说，该研究的方法（以及任何诱导对确定的自我抗原的免疫耐受的策略）可用于发现许多irAEs的机制和减轻风险。这些发现也有助于确定心肌炎在其他情况下发生的原因，如感染后。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05432-3

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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