阿尔茨海默病风险变种APOE4与髓鞘组装功能失调有关

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题目：APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年11月16日

通讯作者单位：麻省理工

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05439-w

主要内容：

携带APOE基因的一个特定变体的人患阿尔茨海默病的风险增加。研究发现，这可能是由于少突胶质细胞产生的一种称为髓鞘的脂肪物质减少所致。

少突胶质细胞是中枢神经系统中产生髓鞘的细胞--一种富含脂质的多层膜，包裹着神经细胞的电缆状延伸部分，允许有效绝缘、快速传导冲动和支持代谢。在多发性硬化症等疾病中，髓鞘的暂时或永久丧失会转化为疾病的发作。但在多发性硬化症和阿尔茨海默病中看到的少突胶质细胞及其前体的变化表明，这些细胞也可能直接导致疾病的发生或发展。作者揭示了少突胶质细胞在阿尔茨海默病中的一个先前未知的作用，该作用涉及脂质载体蛋白脂蛋白E（APOE）和胆固醇代谢的变化。

少突胶质细胞必须获得大量的建筑材料，以制造适当隔离神经元所需的许多层髓鞘。这一过程涉及脂质的吸收、合成和转运--这一过程部分由APOE推动，它是各种细胞脂质吸收受体和脂质（如胆固醇）之间的纽带。

在人类中，APOE是由APOE基因编码的，它可以存在不同的变体。由APOE4变体翻译出来的蛋白质与APOE3产品的不同之处在于替换了一个氨基酸残基。但这个简单的变化使APOE4功能失调，携带APOE4的人比不携带的人更容易患阿尔茨海默病。APOE4究竟是如何促进疾病进展的，目前还不清楚，尽管已经提出了几种机制。传统上，该疾病被认为是灰质的紊乱--一个髓鞘化程度低的大脑区域。但居住在灰质的神经元细胞体将轴突投射到白质，而白质的髓鞘化更为突出。因此，APOE4在阿尔茨海默病中的作用涉及少突胶质细胞和髓鞘化的可能性似乎在生物学上是合理的。

Blanchard及其同事分析了32人死后的大脑，其中20人被诊断为阿尔茨海默病。总组包括20名APOE4携带者。研究人员使用了一种叫做单核转录分析的技术来确定各组之间基因表达的差异。在APOE4携带者中，他们确定了几种在各种细胞类型中受到影响的生物途径，包括少突胶质细胞。有趣的是，他们发现一组负责胆固醇生物合成和运输的基因在少突胶质细胞中出现失调。受影响的人要么是APOE4携带者，要么已经显示出阿尔茨海默病的迹象。作者随后分析了大脑中海马和前额叶皮层的脂质和组织。他们发现，胆固醇酯类在APOE4携带者身上有积累的趋势（尽管需要用更大的样本量来进一步评估，以确认受影响的确切脂质种类）。这可能表明，在APOE4的情况下，胆固醇没有被正确地纳入髓鞘中。

接下来，研究人员评估了APOE4对少突胶质细胞的影响。他们从一种被称为诱导多能干细胞的干细胞中产生了人类少突胶质细胞，这些干细胞被设计为携带APOE4或APOE3，但具有其他相同的遗传背景。与他们在脑组织中的发现一致，作者发现携带APOE4的少突胶质细胞比携带APOE3的少突胶质细胞中的胆固醇积累更多。这种积累主要发生在一个称为内质网（ER）的亚细胞区间及其周围，该区间参与蛋白质和脂质的合成和运输。胆固醇的积聚引起了ER的压力，并导致一个压力激活的转录因子（ATF6）移动到细胞核。值得注意的是，作者最初的基因表达分析已经预测到了ER压力的发生。

Blanchard及其同事发现，与APOE3携带者相比，选定的与髓鞘化有关的基因转录物在APO4携带者的大脑中被下调。有趣的是，一些基因甚至在没有阿尔茨海默病明显症状的APOE4携带者中也受到影响，这表明APOE4介导的少突胶质细胞功能障碍可能发生在临床发病之前和健康人身上。接下来，作者问道，在APOE4携带者身上看到的胆固醇运输功能障碍是否干扰了少突胶质细胞的髓鞘生产。事实上，与APOE3携带者相比，几个APOE4携带者的髓鞘厚度下降，髓鞘基本蛋白（MBP）的水平也下降，MBP是少突胶质细胞分化时产生的髓鞘的一种成分。该小组在体外和疾病的小鼠模型中都证实了这些发现。

最后，作者探讨了药物环糊精--它能促进胆固醇的运输--是否能减少胆固醇的积累，从而有利于胆固醇融入髓鞘的问题。在体外和体内，环糊精确实减少了胆固醇的积累，增加了MBP的产生，并增加了髓鞘化。更重要的是，环糊精导致APOE4表达的小鼠的学习和记忆得到了温和但明显的改善。

胆固醇是少突胶质细胞成熟和髓鞘产生的一个限制因素，这一点以前已经被提出过。但通过将他们的实验建立在人类基因表达数据上，Blanchard等人揭示了这些细胞如何反过来促进阿尔茨海默病的发生或发展。作者还在无症状的APOE4携带者中发现了转录水平的髓鞘功能障碍，这一事实很有趣，并扩展了先前的研究，显示携带APOE4的婴儿的髓鞘水平很低。

然而，目前仍不清楚APOE4对少突胶质细胞的影响是直接的还是通过周围的细胞类型间接施加的（尤其是称为小胶质细胞的脑特异性免疫细胞，APOE4也影响其脂质积累）。虽然全基因组关联研究强调小胶质细胞可能是阿尔茨海默病的细胞效应器，但新的结果表明，APOE4等变体可能通过在其他细胞类型中运作或通过其他细胞机制作出贡献。

人们可能推测，少突胶质细胞处于高代谢压力之下，因为它们的细胞体和脂质双层急剧膨胀以形成髓鞘。这一过程需要有效地协调代谢物分子（包括胆固醇）在细胞内的运输，这可能在APOE4携带者中受到损害，从而导致疾病的发生。我们对少突胶质细胞分化和成熟过程中的代谢调节的了解仍然有限，但Blanchard及其同事的研究结果表明，更好地了解阿尔茨海默病的途径可能涉及寻找症状之前的机制，但这些机制有助于后来的病理。最后，尽管环糊精诱导的学习和记忆的改善是温和的，但这项研究为针对阿尔茨海默病的少突胶质细胞的可能治疗铺平了道路。这种治疗方法--连同针对其他机制的药物，如不溶性Tau和淀粉样β蛋白斑块的积累，被认为是阿尔茨海默病的标志--可能使我们能够更好地解决这种破坏性的状况。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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