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题目：Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus
期刊：Nature Medicine
IF：87.241
发表时间：2022年9月15日
通讯作者单位：埃尔朗根-纽伦堡大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5
主要内容：
在治疗系统性红斑狼疮的努力中，免疫系统的T细胞被设计成被称为CAR T细胞的细胞。将这些细胞注射到该疾病患者身上，导致临床和免疫学的改善。
一种被称为系统性红斑狼疮（SLE）的自身免疫性疾病，主要影响年轻女性，与多种器官的炎症和损害导致的各种症状有关。在可能具有免疫学、遗传学、环境和荷尔蒙因素的驱动下，涉及多种致病过程。作者描述了一种非常有希望的治疗该疾病的方法。
系统性红斑狼疮的发展涉及到免疫系统的全部武器（包括适应性和先天性的分支），其中起主导作用的是产生抗体的B细胞，它们异常地产生各种不同的、针对自身的抗体，即自身抗体。除了现有的治疗方法，如皮质类固醇药物和细胞杀伤剂，可用于临床测试的治疗工具通常旨在抑制免疫系统的主动防御机制，并赋予可抑制自身免疫的调节成分。以前利用抗体消耗B细胞来治疗系统性红斑狼疮的努力是不成功的，尽管该技术可能适合于某些疾病患者。
作者采取的方法是使用免疫系统的T细胞，这些细胞被设计为表达一种称为嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质的修改版本。CAR使T细胞能够识别其他细胞上被称为抗原的蛋白质片段，并触发一个信号级联，导致针对抗原携带细胞的细胞杀伤活动。CAR分子由三部分组成：一个能与选择的特定抗原结合的细胞外结构域；一个跨膜区；以及细胞内信号域。使用CAR T细胞来摧毁有害细胞正被成功地用于治疗越来越多的癌症。
CAR T细胞对白血病和淋巴瘤等血癌患者的治疗成功，以及没有严重的副作用，此前已促使研究人员测试这些细胞治疗自身免疫性疾病。为此，CAR被设计成能识别蛋白质CD19，这是B细胞的一个标志。事实上，在两个品系的狼疮易感小鼠中，使用CD19靶向的CAR T细胞比使用抗体来消耗B细胞更为有效。B细胞的不完全耗竭是B细胞耗竭抗体未能被美国食品和药物管理局许可用于治疗SLE的一个可能原因。Mackensen等人认为，CD19靶向的CAR T细胞提供了一种大幅耗尽该疾病患者B细胞的方法。
作者用CD19靶向的CAR T细胞治疗了五个人，他们在几个器官都有活跃的疾病迹象，而且对各种药物治疗都没有反应。T细胞从这些人的血液中获得，经过设计引入了CD19靶向CAR，并在体外生长过程中提高了其数量。为了给这些CAR T细胞填充身体腾出 "空间"，首先使用高剂量的两种细胞杀伤药物耗尽来自个人骨髓的免疫细胞（这一过程称为骨髓消融），然后将CAR T细胞注入体内。到治疗后的第三个月，这些人的所有实验室测试结果都在正常值范围内，而且系统性红斑狼疮的临床症状已经消退。在4-16个月的随访中，疾病休眠的临床和实验室证据持续存在，而且疾病的其他特征（被称为纤维化的肺和心脏组织问题，以及肾炎，一种肾脏状况）已经清除。
与称为细胞因子的免疫信号分子的过度释放有关的副作用很小，这可能是CAR-T细胞治疗的一个问题。只有一个人需要阻断由细胞因子白细胞介素-6介导的信号，并且没有观察到免疫细胞相关的神经毒性，这在接受CAR-T细胞治疗的癌症患者中已有报道。
作者广泛地讨论了这种首次使用CAR T细胞治疗系统性红斑狼疮的有希望的治疗方法的局限性。在声称这些细胞是治疗系统性红斑狼疮的万能药之前,需要解决各种关切。在接受治疗的人身上看到的改善，不能低估骨髓消融的贡献。虽然这需要在接受者体内为CAR T细胞产生空间，但需要以控制的方式评估输注CAR T细胞的效果，而不需要去掉骨髓。另外，由于通常用于实现骨髓消融的药物环磷酰胺会导致不育，因此可以采取其他方法，如抗体诱导的表达蛋白CD45的细胞耗竭，而CD45是所有免疫细胞的标志。
在从每个人身上取回的T细胞中，约有三分之一被成功设计，它们可能随机包括各种类型的T细胞。CD4 T细胞、CD8 T细胞和CD3、双阴性T细胞（它们同时缺乏CD4和CD8）。系统性红斑狼疮患者通常有大量的双阴性T细胞，它们与疾病有关--它们释放促炎分子并帮助B细胞产生自身抗体。
这就留下了一个问题，即表达CAR的细胞亚群中，哪些是负责观察到的效果的。如果是CD8 T细胞负责，那么如何解释器官纤维化的修复，因为CD8 T细胞被认为是在免疫系统防御中发挥作用，如细胞杀伤活动，而不是帮助组织修复？其他一些细胞亚群有可能是组织修复的原因。一种被称为调节性T细胞的CD4 T细胞可以修复受伤的组织，所以也许这种细胞被设计成了CAR。
仅仅是CD8 T细胞的工程会取得更好的效果吗？CD8 T细胞的杀伤能力在系统性红斑狼疮患者中受到损害，如果自我反应的免疫细胞没有被杀死，可能会导致他们的感染率比没有这种情况的人要高，也可能会导致自身免疫的发生。毋庸置疑，后续研究将解决有关的机制。
虽然可以认为CD19 CAR T细胞比B细胞靶向抗体更有效地耗尽B细胞，但几乎可以肯定的是，B细胞仍然存在于骨髓的某些部位或身体的其他地方，众所周知，那里的免疫细胞是隐藏的。Mackensen及其同事报告说，B细胞（处于被描述为幼稚的状态）在几个月后重新出现，表明一些B细胞逃脱了耗竭。目前还不知道这种耗竭是否 "重置 "了自身免疫反应的时钟--也就是说，随后出现的B细胞是否会在未来再次产生自身抗体，以及疾病症状是否会重新出现。如果是这样，我们需要知道应该多频繁地进行CAR-T细胞治疗。
然而，最大的挑战将是确定哪些人最有机会从这种治疗中受益。此外，加入另一种针对不同B细胞蛋白的CAR可能比针对单一蛋白产生更好的临床效果。因为系统性红斑狼疮与白血病不同，是一种慢性疾病，因此可能需要长期治疗，还应该考虑到进一步的副作用的可能性，包括CAR T细胞不受控制的生长。
系统性红斑狼疮患者的肠道微生物群落受到干扰，这被认为是导致该疾病的一个方面。操纵癌症患者的肠道微生物可以提高CAR-T细胞的治疗效果，这也可能有助于SLE患者。
涉及纳米技术的方法提供了新的方法，以精确的方式进行药物和其他治疗方法的细胞靶向传递。使用标记有CD8抗体的纳米粒子将CARs传递给CD8 T细胞的努力，可以绕过在实验室中生成CAR T细胞的复杂程序所涉及的后勤问题。目前，生产CAR T细胞每次治疗的费用为几十万美元。因此，替代的生产方法，如利用诱导多能干细胞，也可以帮助推进CAR T细胞在治疗自身免疫性疾病中的应用。
提高调节性T细胞的活性以抑制自身免疫性疾病的炎症反应的努力也正在进行中。应该考虑生成对某种抗原没有特异性的CAR表达的调节性T细胞。这种CARs将包含能够与细胞表面分子结合的细胞外结构域，能够增强任何调节性T细胞的活性，从而提供一种通用的方法，而不是根据T细胞识别的特定抗原来调节调节性T细胞。已知许多抗原是系统性红斑狼疮自身免疫的基础，因此生产抗原特异性CAR调节性T细胞是一个真正的挑战。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02017-5
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