促进瘫痪恢复的神经元

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题目：The neurons that restore walking after paralysis

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年11月9日

通讯作者单位：洛桑大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05385-7

主要内容：

脊髓损伤可导致衰弱的运动和感觉丧失。虽然完全恢复行动能力仍然是一个难以实现的目标，但在康复过程中对脊髓的电刺激已经使运动能力得到了极大的改善，甚至对完全瘫痪的人也是如此。作者揭示这种改善所依据的神经机制。作者展示了小鼠瘫痪恢复期间受伤脊髓的详细分子图谱，并利用该图谱确定了一种在康复中具有关键作用的细胞类型。这种类型的生物学认识是实现运动功能完全恢复的重要一步。

硬膜外电刺激（EES）最初是在50多年前作为一种缓解疼痛的方法而开发的。硬膜外电刺激包括在肌肉和骨骼下，即脊髓硬膜（包裹神经系统的最外层薄膜）上方，植入含有多个电极的柔性拨片。这些电极提供的电流可以激活附近的脊髓神经元，以及进出脊髓的神经元通路。在脊髓损伤的情况下，这种方法已被用于刺激损伤下的幸存神经元，改善运动功能。

然而，使用EES治疗瘫痪的进展最初面临几个挑战。例如，早期EES电极的设计并不适合激活对运动恢复至关重要的脊髓部分。此外，EES设备不能灵活地产生不同的刺激模式，而这些刺激模式需要以适合个人的方式来支持广泛的运动。

在过去的十年中，在改进技术和我们对成功康复的生物机制的理解方面取得了很大进展。一个关键的步骤是开发了改进的植入物和刺激程序，部分原因是发现以前的设计破坏了促进康复的感觉信号。具体来说，较新的设计可以更有选择性地针对脊髓的 "背根 "区域，该区域含有传递感觉信息的神经元通路，可以帮助实现行走。

目前研究的第一部分涉及一项临床试验，9名患有严重或完全瘫痪的人接受了EES治疗，其中3名参与者（均为完全瘫痪）接受了新设计的电极治疗。所有的人在刺激期间都立即恢复了一些在机器人支持下行走的能力，大多数人在接受了五个月的EES治疗和康复后，其承受重量的能力有了相当大的提高，行走能力也得到了持续改善。

一直不清楚的是，EES治疗如何导致神经回路的重组，从而使免于损伤的神经元能够帮助恢复。了解EES如何重塑脊柱回路可以帮助研究人员开发有针对性的技术来恢复行走，并有可能使更复杂的运动得到恢复。

脊髓由许多不同的、高度相互关联的细胞类型组成。为了探索不同的细胞类型如何参与EES介导的恢复，Kathe等人开发了一个小鼠模型，再现了人类EES神经康复的许多关键特征。然后，他们对单细胞和脊髓切片的RNA进行测序，以生成跨越康复几个阶段的高分辨率基因表达图。这种策略使他们能够捕捉到在EES介导的康复过程中发生的基因表达的详细变化。

该小组之前开发了一种机器学习方法来分析基因表达数据，从而能够识别对生物刺激做出反应的细胞类型。Kathe及其同事利用这一工具确定了腰部脊髓中一种特定类型的兴奋性神经元，该神经元对急性和慢性EES的应用都显示出一致和强大的反应。作者称这些细胞为SCVsx2::Hoxa10神经元。它们是脊椎动物脑干和脊髓中被称为V2a神经元的一种细胞的腰部亚群，它对运动和肢体运动的各个方面都有贡献。目前的研究结果表明，这种细胞类型也被EES激活，并可能在康复中起关键作用。

为了确定这些V2a神经元是否能促进行走的恢复，作者进行了一组实验，检查沉默或激活小鼠细胞的效果。他们发现，沉默这些神经元损害了脊髓损伤后由EES介导的行走恢复，而激活这些神经元--甚至在没有EES治疗的情况下--产生了行走的改善。这些结果支持一个模型，即EES触发V2a神经元来驱动脊柱回路的重组并促进运动功能的恢复。更广泛地说，这些研究结果与以下观点是一致的：某些类型的脊柱神经元在受伤后失去了来自大脑的输入，如果给予它们适当的刺激和康复组合，它们可以被 "唤醒 "或重新利用来恢复运动。

识别出一种恢复组织细胞类型是我们对EES介导的康复机制的理解向前迈出了一大步。但是，关于脊髓如何重组的全貌还有待获得。卡特及其同事的数据显示，除了V2a神经元外，还有许多其他类型的细胞对EES作出反应，包括许多抑制性神经元。事实上，该研究的一个令人惊讶的发现是，EES与脊髓中神经活动的整体减少有关，表明神经抑制是康复的一部分。EES对V2a神经元的激活如何诱发抑制性神经元的变化，以及EES如何改变脊髓中的神经动态以促进运动输出，这些仍是未知数。

这些神经元的上游是什么，是另一个核心问题。脊髓损伤通常会放过一些从大脑到脊髓的神经元通路，导致它们的连接被重新组织。如果EES治疗改变了V2a神经元从大脑接收的信号，那么识别和调节这些下降通路可能会提供另一条治疗途径。

尽管仍然存在挑战，但详细的分子图和测序方法--如Kathe等人所描述的--将作为一种有用的资源，指导未来对运动恢复所依据的回路的调查。加强神经康复的方法的发展，以及迅速增加的接触神经系统特定类型细胞的工具，使脊髓损伤的针对性、基于电路的治疗的前景似乎越来越好。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05385-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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