疟疾肝脏阶段的宿主-寄生虫动态变化

论文ID

题目：A spatiotemporally resolved single-cell atlas of the Plasmodium liver stage

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2022年11月9日

通讯作者单位：João Lobo Antunes分子医学研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05406-5

主要内容：

评估了感染了啮齿状特异性疟疾寄生虫的小鼠的单个肝细胞中的基因表达。这表明，构成肝脏的小叶单元的内区细胞的感染比外区的感染更有可能成功。

疟疾是一种毁灭性的、高度流行的蚊子传播的疾病，由疟原虫引起。被携带这种疾病的蚊子叮咬后不久，寄生虫就会进入新宿主的肝脏，并在肝细胞（肝细胞）中定居。在这里，寄生虫分裂并发展成其血液阶段的生命形式。疟疾的肝脏阶段很难研究，因为受感染的肝细胞数量极少，而且肝细胞的种类繁多。肝脏由许多微小的、六角形的 "小叶 "结构组成，每个小叶都有一条中央静脉。肝细胞差异很大，取决于它们在静脉和小叶外缘之间的分区位置；然而，这种 "分区 "对疟疾肝脏阶段的影响还没有在该疾病的动物模型中得到探索。解开疟原虫肝脏阶段的详细动态是至关重要的，因为这时没有任何症状，因此成功地防止寄生虫在肝脏中成熟可以消除这种疾病。

作者用荧光标记的鼠类特异性疟疾寄生虫疟原虫菌株感染小鼠，并将受感染的肝细胞与未受感染（未标记）的肝细胞分类。作者测量了单个肝细胞在感染后不同时间点的基因表达，并分析了细胞的基因表达谱，以确定其区域。通过这种方式，作者可以重建整个感染过程中，不同小叶区的寄生虫和宿主肝细胞的基因表达随时间的变化。

作者发现了发生在宿主肝细胞和寄生虫体内的动态变化。例如，作者发现受感染的肝细胞大幅增加了编码蛋白质的表达，这些蛋白质减少了细胞中铁的可用性，可能是为了剥夺寄生虫的基本铁。作者还发现，受感染的肝细胞减少了脂肪酸分子的合成，这可能是在剥夺寄生虫的这些膜结构块；相反，寄生虫显示出脂肪酸合成的补偿性增加。值得注意的是，作者发现寄生虫在肝小叶的内部、"中央周围 "区域的发育和成熟速度比在外部、"皮层周围 "区域快，在那里它们的存活率相对较低。这种区域差异可能是因为被感染的皮层周围肝细胞比被感染的中央周围肝细胞更有可能进入我们所说的 "中止性肝细胞 "状态。在中止性肝细胞中，疟原虫驻留的空泡区被破坏，感染失败。失败的肝细胞还显示出参与招募免疫细胞和某些分子信号通路的基因表达增加。

作者的工作提供了一个全面的资源，用它来探索寄生虫及其宿主肝细胞的潜在脆弱性。这些脆弱性可以作为目标，探索可能的干预措施来对抗肝脏阶段--例如，通过诱导流产肝细胞状态。作者的工作还强调了小叶分区的相关性及其与肝脏疾病过程的关系。

作者在工作中使用了小鼠和一种啮齿类特异性疟原虫物种。人类感染的疟原虫物种可能有不同的表现，定义人类小叶区的遗传程序与小鼠有一定的不同。此外，在作者的大多数实验中，作者向小鼠注射了大剂量的寄生虫。尽管作者在蚊子咬的动物身上验证了作者的大部分结果，但注射的剂量影响了反应的一些特征，如流产肝细胞的丰富程度。

进一步的问题仍然存在。例如，免疫细胞和肝脏中的其他细胞，以及肝脏微环境是如何促成或与处于中止性肝细胞状态的细胞相互作用的？未来的调查应探讨诱导中止性肝细胞中增加的细胞信号通路的药物是否能减少寄生虫感染。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05406-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！