复旦大学徐彦辉/陈振国/何爽揭开核小体结合的人PBAF复合物的结构

BAF 和 PBAF 是哺乳动物 SWI/SNF 家族染色质重塑复合物，具有多个组蛋白/DNA 结合亚基并创建核小体耗尽/游离区域用于转录激活。尽管先前的结构研究和最近对SWI / SNF家族复合物的进展，但仍然不完全了解PBAF核小体复合物的组织方式。

2022年12月10日，复旦大学徐彦辉、陈振国及何爽共同通讯在Nature Communications发表题为“Structure of nucleosome-bound human PBAF complex”的研究论文，该研究确定了13亚基人PBAF与ADP-BeF3中乙酰化核小体复合物的结构绑定状态。四个PBAF专用亚单位与9个BAF/PBAF共享亚单位协同工作，产生PBAF特有的模块化组织。

PBAF核小体结构揭示了六个组蛋白结合结构域和四个DNA结合结构域/模块，其中大部分直接结合组蛋白/DNA。这种在以前的研究中未观察到的多价核小体结合模式表明，PBAF可能整合全面的染色质信息以靶向基因组位点的功能。研究揭示了PBAF核小体复合物中亚基和组蛋白/DNA结合结构域/模块的分子组织，并为PBAF介导的核小体关联提供了结构见解，与最近报道的PBAF核小体结构互补。

三磷酸腺苷（ATP）依赖性染色质重塑复合物（也称为重塑因子）通过重组核小体定位和内容来调节染色质结构。SWI/SNF是具有核小体滑动活性和独特的组蛋白喷射活性的原型染色质重塑器，可在转录起始所需的基因启动子上产生核小体耗尽或无核小体区域（NDR/NFR）。SWI/SNF 和 RSC 复合物是酵母中的两个SWI/SNF家族成员，它们在哺乳动物中的对应物是 BRG1/BRM 相关因子（BAF）和多溴相关 BAF（PBAF）复合物。根据其在基因调控中的功能重要性，BAF和PBAF是癌症中最常见的突变复合物之一，因为高达20%的恶性肿瘤对BAF/PBAF亚基的编码基因有改变。

BAF和PBAF是亿达尔顿级多亚基复合物，它们共享一个催化亚基SMARCA4(也称为BRG1)和8个常见的辅助亚基，包括ACTB、ACTL6A、BCL7A、SMARCB1 (BAF47)、SMARCD1 (BAF60A)、SMARCE1 (BAF57)和两个SMARCC1/2 (BAF155和BAF170为简单起见称为SMARCC)。这两个复合物由BAF特异性亚基ARID1A/B (BAF250A/B)， DPF1/2/3 (BAF45B/D/C)， SS18和PAFF特异性亚基ARID2 (BAF200)，PHF10 (BAF45A)，PBRM1 (BAF180)和BRD7来区分。BAF中的ARID1A/B和DPF1/2/3分别是PBAF中ARID2和PHF10的等效亚基。PBRM1和BRD7只存在于PBAF中，在BAF中没有等价的亚基。

尽管最近核小体结合的人BAF酵母RSC和酵母SWI/SNF复合物的结构研究取得了进展，但人PBAF的结构仍然未知。与复合物组成的差异一致，BAF和PBAF在基因组定位和功能上表现出明显的偏好，这表明PBAF核小体的结构与BAF核小体的结构不同。SWI/SNF家族复合物由多个(PBAF中超过20个)组蛋白结合和DNA结合结构域组成，这些结构域被认为有助于基因组靶向和/或调节这些复合物的重塑活动。

然而，这些组蛋白/DNA结合域是如何在载脂蛋白或核小体结合的SWI/SNF复合物中组织的，这在很大程度上仍然未知。在这里，研究确定了核小体结合PBAF的结构，显示了人PBAF的多价核小体结合模式，为理解PBAF在染色质重塑中的功能提供了结构基础。

核小体结合PBAF的冷冻电镜结构（图源自Nature Communications ）

因此，该研究为PBAF与核小体之间的多价相互作用提供了互补的结构见解，并为理解PBAF在染色质靶向和重塑中的功能提供了框架。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34859-5

转自：“iNature”微信公众号

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