终于搞清楚了！香港大学陈志伟/谭志武/万钧发现肝细胞癌患者对PD-1阻断剂耐药的潜在机理

免疫检查点封锁(ICB)改善了癌症治疗，但为什么大多数肝细胞癌（HCC）患者对PD-1 ICB耐药仍不清楚。

2022年11月30日，香港大学陈志伟、谭志武及万钧共同通讯在Gut（IF=32）在线发表题为“Isoformic PD-1-mediated immunosuppression  underlies resistance to PD- 1 blockade in hepatocellular carcinoma patients”的研究论文，该研究表明同构型PD-1介导的免疫抑制是肝细胞癌患者对PD-1阻断剂耐药的基础。该研究发现不同的T细胞亚群不表达PD- 1，但表达其亚型Δ42PD-1，占未治疗HCC患者细胞毒性T淋巴细胞的71%。Δ42PD-1+ T细胞具有肿瘤浸润性，与HCC严重程度呈正相关。

从单细胞和功能分析来看，它们比PD-1+ T细胞更“疲惫”。用抗PD-1 ICB治疗的HCC患者表现出有效的PD-1阻断，但Δ42PD-1+ T细胞频率随时间增加，特别是在病情进展的患者中。肿瘤浸润的Δ42PD-1+ T细胞可能通过Toll样受体- 4-信号传导来维持肝癌的发生。在三种小鼠肝癌模型中，抗-Δ42PD-1抗体抑制肿瘤生长，而非nivolumab。总之，该研究结果不仅揭示了对PD-1 ICB的耐药机制，而且还发现了用于HCC免疫治疗的抗-Δ42PD- 1抗体。

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，也是全球癌症相关死亡的第四大原因。目前，使用多激酶抑制剂索拉非尼的靶向治疗只能改善患者的生存，在晚期HCC病例中，5年生存率为3%-11%。近年来，利用免疫检查点封锁(ICB)免疫治疗已成为一种有前途的替代策略，利用宿主免疫根除恶性细胞。然而，ICB如抗PD-1抗体(如nivolumab)在临床试验中反应率较低。因此，HCC肿瘤发生和对ICB无反应的潜在机制需要被探索。

慢性瘤内炎症被认为是HCC的主要原因。先前的研究表明，在疾病早期和晚期，病原体相关分子模式(PAMPs)通过Toll样受体(TLRs)触发炎症反应。TLR4信号在HBV/HCV或其他病原体(如肠道细菌)感染中的激活已被证明可促进炎症和HCC进展。此外，TLR4的激活与肿瘤细胞的免疫逃逸有关，导致肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的抵抗。这些发现表明PAMP介导的TLR4信号在肿瘤发生和对ICB的获得性耐药性中的重要性。然而，在HCC肿瘤微环境(TME)中TLR4信号肿瘤发生的宿主细胞机制仍有待深入研究。

抗-Δ42PD-1抗体在小鼠模型中抑制肝癌的发展（图源自Gut ）

∆42PD-1是PD-1的一种剪切亚型，其中在人类免疫细胞上差异表达。∆42PD-1在PD-1的外显子2中含有框内缺失的14-氨基酸，且与PD- L1/L2不相互作用。此外，虽然大多数市售的抗PD- 1单克隆抗体(mAbs)不能识别∆42PD-1，两个∆42PD-1特异性的mAbs，即CH101和CH34，也不能与PD- 1发生交叉反应。这些发现提示以PD- 1和PD- L1为靶点的ICB不太可能对治疗∆42PD- 1介导的疾病有用。使用∆42PD-1-特异性mAbs CH101，肠道归巢 ∆42PD-1+ γδ T细胞可能激活TLR4信号的炎症，介导人化小鼠急性HIV- 1感染时的粘膜组织损伤。然而，到目前为止，∆42PD-1在癌症中的作用仍然未知。

在这里，该研究阐明了程序性细胞死亡蛋白1 (PD- 1)亚型∆42PD-1在HCC进展和nivolumab ICB耐药中的作用。该研究表明Δ42PD-1可能作为治疗HCC或其他相关癌症的新药物靶点，并可能保证临床开发人源化抗Δ42PD- 1抗体来治疗HCC和其他Δ42PD- 1介导的癌症。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/11/25/gutjnl-2022-327133?rss=1

转自：“iNature”微信公众号

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