背景：
由于肝脏疾病和结肠炎症之间的密切联系，原发性硬化性胆管炎(PSC)为探索肠-肝轴提供了独特的机会。PSC患者的肠道微生物群与健康人不同，这一点已得到充分证实，但将PSC与无PSC的炎症性肠病(IBD)区分开来的微生物因素细节尚不清楚。
简介：
2022年11月9日，来自挪威奥斯陆大学医学院临床医学研究所的Tom H. Karlsen教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“The microbiota and the gut-liver axis in primary sclerosing cholangitis”的文章[1]。在这篇文章中，作者旨在提供关于PSC和PSC合并IBD的最新文献，批判性地检验微生物如何参与PSC发病的假说。将特别强调可能解释IBD背景下胆管炎症和肝病发生的肠道微生物群的致病特征，并且作者假设可能存在与肠-肝轴相关的一种特定但未知的因素是PSC的致病因素。作者从与肠-肝轴相关的治疗方法的角度仔细审查了现有数据。
主要结果：
临床证据。
PSC与IBD的临床相关性是无可争辩的。PSC和IBD的独特临床和分子观察可能区分出一种独立的、主要的硬化性胆管炎形式，这种形式有一种累及肠道和胆管的联合疾病。从病理生理学的角度来看，单独的胆管疾病(即没有发生IBD倾向的PSC)可能应被视为不同的实体(例如与ABCB4遗传变异相关的胆管病)，尽管它们在胆管纤维化的最终共同途径上相同。由于我们对PSC-IBD的分子认识有限，因此精确地界定“肠相关硬化性胆管炎”的诊断是不可能的。此外，尽管IBD常先于PSC诊断或与PSC诊断同时出现，但在一些患者中，IBD在疾病晚期出现临床表现，即使在肝移植后也是如此，这意味着与“肠相关硬化性胆管炎”这一疾病定义相关的肠道功能障碍可能并不总是在PSC诊断时出现。
PSC的严重程度范围广泛，从轻微的胆管异常到严重的进行性胆管纤维化伴并发症。IBD中亚临床PSC样变化的频率比肝脏生化异常所反映的频率高3 ~ 4倍。PSC中的IBD有时也是亚临床的，一般被认为是轻度的，肝脏和肠道疾病的严重程度和活动度之间没有很强的关系。肝脏疾病和肠道疾病严重程度之间的这种分离在一些队列中甚至得到了自相矛盾的反向关系的证实。在一项包含7,121例PSC患者的国际观察队列中，与溃疡性结肠炎患者相比，未患IBD或被诊断为克罗恩病的患者无肝移植生存率较高。
图1：原发性硬化性胆管炎的肠-肝轴概念
PSC的肠道菌群组成。
在肠道微生物群的因果关系方面，“先有鸡还是蛋”的问题给解读疾病中肠道微生物组研究的数据带来了固有偏倚。对于PSC来说，这个问题有好几层的复杂性。由IBD或胆汁淤积引起的胆汁酸池改变引起的病变肠道栖息地不可避免地改变了细菌生长的环境条件，从而改变了其各种微生物栖息的丰度。针对细菌性胆管炎开出的抗生素或控制IBD的药物对PSC患者的肠道生态造成了额外的选择压力。此外，晚期肝病有其自身的微生物特征，肝硬化、门静脉高压或肝性脑病均与肠道微生物组的改变相关。
在PSC患者的整个病程中，肠道微生物组取决于所有上述变量，包括IBD状态、肝病分期、潜在遗传因素和饮食变化。许多相关混杂因素从未被纳入PSC的微生物组分析中，酒精、吸烟和饮食就是突出的例子。在这种情况下，确定因果关系，以及疾病发生的因果关系和对严重程度的修饰作用变得非常具有挑战性。需要提醒的是，在一项对自闭症患者的详细研究中，一种与肠道微生物群改变相关的疾病，现在强有力的证据表明，这些都是次要的，而不是由自闭症引起的饮食偏好。
微生物成分。
PSC的大多数微生物组研究是通过对细菌16S核糖体RNA (rRNA)基因的部分测序进行的。该基因DNA序列的巨大变异使得确定哪些细菌(通常仅在属水平)和样本中细菌的多样性成为可能。该方法是确定肠道微生物群特征的典型第一步，适用于组织和活检样本(富含人类DNA，这使全基因组测序方法更具挑战性)和其他材料。鸟枪法测序可以获得整个宏基因组的物种水平分辨率，其中所有的微生物DNA都被测序，同时也测量了各种基因的丰度。在分类水平上，最一致的观察结果是PSC患者与健康对照者相比，韦荣球菌属的相对丰度增加。韦荣球菌似乎在晚期PSC中更普遍，这一点在挪威的一项研究(纳入了85例PSC患者)中与PSC梅奥风险评分呈正相关，而在荷兰的一项研究中(n = 66)，韦荣球菌的丰度主要在PSC和肝硬化患者中增加。韦荣球菌除了与非酒精性脂肪性肝病相关外，还与自身免疫性肝炎和原发性胆汁性胆管炎相关，并且在关注一般肝硬化的人体研究中反复观察到韦荣球菌。PSC中韦荣球菌的增加通常与链球菌属的增加同时出现，这可能与这两者之间的代谢相互作用有关。韦荣球菌不能发酵碳水化合物，并且依赖其他来源(如链球菌的乳酸)作为碳源，这也可能解释了韦荣球菌难以在无菌小鼠中单定植的原因。一个悬而未决的问题是韦荣球菌是否在慢性肝病的后期阶段具有特定的生长优势，以及/或其存在是否会导致更严重的疾病。
图2：PSC患者肠道微生物群研究中的混杂因素
IBD微生物组的PSC特异性微环境。
与其他肝病相比，PSC的一个显著特征是与IBD的联系。如前所述，我们认为“肠相关硬化性胆管炎”是一种可能具有相似致病特征的单一主要疾病，而不考虑给定时间点上IBD的实际临床诊断。关于PSC的大多数微生物群研究发现，在诊断为IBD的PSC患者和未诊断为IBD的PSC患者之间，粪便微生物组成几乎没有差异，这支持这一概念，并对比了在无PSC的IBD患者与健康人群中观察到的广泛差异。一种解释是胆汁淤积性肝病使肠道环境发生变化，从而塑造了PSC中微生物群组成的主要特征。然而，在之前提到的荷兰研究中，IBD中也观察到的一些属(韦荣菌属和埃希菌属)可能与胃肠道炎症相关，这提示炎症活动也是影响PSC微生物组的关键因素。
图3：胆汁酸和其它化合物的肠肝循环
肠屏障功能与“肠漏”。
在Cftr基因敲除小鼠中发现的与肺炎克雷伯菌相关的上皮孔形成、DSS-结肠炎驱动的胆道疾病以及在细菌过度生长的大鼠中发现的硬化性胆管炎表明，肠屏障功能障碍或循环细菌产物水平升高的其他机制可能是胆道疾病的促进因素。肠屏障原则上由四层组成，可受到肠道炎症的影响:结构化的黏液层；单层上皮;由免疫细胞和分子防御机制组成的“免疫屏障”;以及肠道血管屏障。肠道屏障功能可通过直接方法(如双糖试验[乳果糖和L-鼠李糖的尿液分泌分数])在体内进行评估，也可通过间接方法(如测定循环中的细菌产物)进行评估。
代谢途径和肠肝轴。
肠道微生物群落通过产生广泛的代谢产物来促进宿主生理,它们在肠道中吸收了微生物代谢的集体产物,对我们的健康作为物种选择的健康是重要的。微生物代谢是复杂的,我们缺乏对肠道微生物的大部分生理生理的详细了解,以及其与肝脏代谢的详细互动。在下一节中,我们通过引入一组微生物代谢物的关键类,以及他们与PSC和IBD的相关性,来说明这些关系。迄今为止,大多数的研究都是假设驱动的,但更广泛的代谢组学小组越来越多地被用作检测新生物的筛选工具,也被用来检测胆碱性肝病。研究肠肝轴的关键是在门静脉中相对较高的相关代谢物。在2型糖尿病患者中研究了人工手术的门静脉血液,而在移植过程中,肝疾病门静脉的血液是有可能的,在此期间,肝硬化的效果会导致疾病的影响。
图4：PSC-IBD的肠屏障功能和可能的紊乱
治疗原则和试验。
除了直接靶向微生物组,更具体地影响肝脏(如胆汁内化)的代谢或免疫学方面的治疗也与了解微生物相关的疾病机制有关。在这方面,人们可以推测,参与PSC病理生理学的微生物代谢物的血清测量可以作为这些试验的替代终点,超出传统的方法,如碱性磷酸酶水平或增强的肝纤维化试验。对于PSC来说,了解相关IBD的治疗是否改变疾病课程也是很重要的。
益生菌、益生菌和饮食。
益生菌是一种活微生物,在摄入时应该给宿主带来健康益处。在PSC中很少有人知道益生菌。在对14例患者进行多应变制剂的小安慰剂对照交叉试验中,无影响肝血试验。在大多数疾病情况下,由于可用益生菌的证据有限,益生菌治疗的潜力似乎在于开发新的益生菌菌株,最好是基于现代的变质理解或在各种疾病中识别特定的缺陷。一个有趣的例子是在肥胖的个体中用巴氏的A.黏液分子补充,改善胰岛素敏感性和肝脏生物化学。
抗生素。
使用抗菌药物治疗一种降低肠道微生物多样性的疾病似乎是不正常的,但口服万科霉素是一种有希望的药物,在病例系列或公开标记研究后,PSC和rPSC患者的许多经验都可以为PSC的微生物靶向治疗提供重要的经验。在儿科PSC中,万古霉素的兴趣特别强,尽管对264名儿童进行了一项大规模的回顾性研究,并没有显示出对口服万古霉素的生存效益,而与熊脱壳酸(UDCA)或不治疗相比。在成人PSC中,在12周内,对万科霉素的两项随机对照试验,总共有64个人建议大幅减少碱性磷酸酶水平。万古霉素对革兰阳性细菌有有效的杀菌作用,有效地停止了次生胆汁酸的产生,减少了细菌的多样性和大量的厚纤维。
噬菌体和代谢靶点。
病毒粒子远远超过肠道内的细菌。大多数是噬菌体,也就是说,病毒可以在不进入或伤害人类细胞的情况下感染和杀死细菌,而且是通过它们的影响来调节人类健康和生理的重要参与者。噬菌体也很有希望作为治疗剂,因为物种或特定的噬菌体可以被设计为治疗(例如,对其他类型的抗生素的感染),但对引入和传递不需要的遗传物质和与政府有关的困难的恐惧已经给他们的使用带来了限制。
粪菌移植。
对健康人的粪菌移植(FMT)治疗溃疡性结肠炎的疗效进行了多项试验。在一项系统综述中，包括5项将临床缓解和内镜缓解和/或应答作为主要结局的试验，FMT与对照组相比的相对危险度为0.79 (95% CI 0.70-0.88)。3项随机对照试验达到了主要终点，均采用了下肠给药(结肠镜检查和灌肠)。在一项开放标签的先导性研究中，10名PSC患者在结肠镜检查期间接受了来自一名健康供者的单一FMT。本试验未观察到不良事件，但肠道微生物群发生了变化，多样性增加，并持续长达24周。该研究规模太小，无法对肝脏血液检测的变化做出任何有意义的解读。在IBD试验中，肠道炎症似乎可以通过调节微生物群来减轻。在PSC中，目前唯一的结论是FMT似乎是安全的，并且有理由进行更大规模的对照试验。与PSC的所有治疗方法一样，研究设计和终点的选择具有挑战性。
靶向胆汁酸和FXR-FGF19轴。
如前所述，在胆汁淤积性疾病中，胆汁酸在肝脏内蓄积，可能部分导致了肝硬化的进展。因此，抵消胆汁淤积中胆汁酸稳态改变所产生影响的疗法可能具有吸引力。尽管其提高无肝移植生存率的能力尚不明确。在UDCA治疗期间，UDCA在胆汁酸池中占很大比例，对于本讨论，一个相关的问题是这种富集是否影响肠道微生物群。在PSC可用的横断面数据中，在接受(n= 25)和未接受(n= 60) UDCA的人群之间，未观察到粪便微生物群组成的差异。
FXR是一种核受体，对肝细胞中多种基因的表达具有多效性作用，其中一个关键功能是抑制胆汁酸合成的限速步骤。FXR也在小肠中表达，小肠的激活导致FGF19的表达和释放进入门静脉，并通过FGFR4受体203抑制肝脏胆汁酸的合成。许多内源性胆汁酸作用于FXR，但效力不同，初级胆汁酸鹅去氧胆酸和胆酸的激动作用强于次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸，FXR是胆汁淤积的重要衔接物。奥贝胆酸是FDA和EMA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎的第一种FXR激动剂，PSC的一项2期试验显示，治疗后碱性磷酸酶降低有一些证据。
靶向IBD治疗PSC。
目前关于PSC患者IBD治疗的证据有限，其对肝脏疾病严重程度的影响甚至更少。研究PSC与IBD适应证的药物治疗、PSC中IBD的有效控制是否能改善肝脏相关结局以及IBD治疗的实际效果是否与PSC活动的变化相关是很有意义的。后者可能为肠道炎症与PSC之间的联系提供强有力的证据。
图5：人类和小鼠肝脏和肠道中淋巴细胞群的组成
结论和展望：
PSC是一种肠-肝轴疾病，为探索这一快速扩张的生理生态提供了独特的机会。多项证据表明，肠道微生物群是促发原因或修饰因素，但其作用可能因疾病阶段而异。未来的优先事项应该是超越关联，转向实验证据，同时遵循线索，通过对正在进行的研究带来的治疗机会进行概念验证和更高级的阶段治疗试验，实现临床转化。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-022-00690-y
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