Nature Communications:【炎症】 RASGRP1促进急性炎症反应并抑制炎症相关癌细胞的生长

导读

急性炎症反应需要适当的调节，以促进病原体的消除，防止肿瘤发生的风险，但相关的调节机制尚未完全阐明。在此，我们报道RAS鸟嘌呤核苷酸释放蛋白1(RASGRP1)是一种促进急性炎症和抑制炎症相关癌症的双功能调节因子。在mRNA水平上，RASGRP1通过作为竞争的内源性RNA激活炎症反应，通过海绵吞噬let-7a特异性地促进IL-6的表达。体内过表达RASGRP1 3‘非翻译区可增强IL6+/+小鼠脂多糖诱导的全身炎症和葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎，但对IL6-/-小鼠无影响。在蛋白水平上，RASGRP1过表达可显著抑制IL-6在肝细胞癌前体细胞样球中的促瘤作用。对EGFR信号通路的研究表明，RASGRP1通过破坏EGFR-SOS1-RAS-AKT信号通路来抑制炎症相关癌细胞的生长。RASGRP1高表达的肿瘤患者比RASGRP1低表达的肿瘤患者有更好的临床预后。考虑到急性炎症很少导致肿瘤发生，本研究提示RASGRP1可能是急性炎症反应和肿瘤生长的重要双功能调节因子。

论文ID

题目：RasGRP1 promotes the acute inflammatory response and restricts inflammation associated cancer cell growth

译名：RASGRP1促进急性炎症反应并抑制炎症相关癌细胞的生长

期刊：Nature Communications                                

IF：17.694

发表时间：2022.11.16

通讯作者单位:湖南大学

DOI号：https://doi.org/10.1038/s41467-022-34659-x

主要内容

IL-6是一种重要的炎性细胞因子，在感染和癌症过程中表达，被认为是临床干预的重要靶点。几乎所有的基质细胞和免疫细胞都会产生IL-6。细胞因子、细菌和病毒是产生IL-6的主要诱导者5，6。在静止的天然免疫细胞中，IL-6的表达相对较低，但在被脂多糖(LPS)等微生物成分激活的天然免疫细胞中，IL-6的表达迅速上升。在生理条件下维持IL-6水平时，在静息先天免疫细胞中大量表达的微RNA (miRNA) let-7通过结合IL-6的3’非翻译区(UTR)来抑制IL-6的表达。然而，在激活的先天免疫细胞中，let-7的表达仅轻微下调。因此，let-7对活化的先天免疫细胞中IL-6的快速抑制作用，特别是在急性炎症反应过程中，可能是治疗炎症性疾病的潜在药物靶点。

在本研究中，我们发现RasGRP1在调节急性炎症反应和癌症中具有重要作用。急性炎症反应对病原体的有效清除至关重要，但需要严格管制，以防止有害的副作用，如肿瘤和自身免疫性疾病的发展。我们的研究表明，RASGRP1是一个关键的调节因子，可以促进促炎细胞因子IL-6的产生，降低炎症相关癌症发生的几率。

RASGRP1和IL-6的表达受LET-7a的调节

Let-7是最早被发现的miRNAs之一，为了揭示其生物学作用，人们对Let-7靶标预测进行了广泛的研究。Let-7a家族成员在动物物种中高度保守，特别是在种子序列方面，并已被报道为肿瘤和免疫的重要调节因子，在抑制IL-6的产生中发挥特殊作用，IL-6是急性炎症反应中的关键促炎细胞因子。我们发现，在急性炎症反应中，巨噬细胞优先表达let-7a以抑制IL-6的产生。关于急性炎症反应的一个关键问题仍然是：在病原性感染过程中，巨噬细胞如何快速释放let-7对IL-6的抑制作用。我们对脂多糖刺激的小鼠腹腔巨噬细胞基因表达谱的分析表明，RASGRP1mRNA可能是IL-6结合的最重要的CENA，因为它海绵足够的let-7a分子来解除let-7对IL-6产生的抑制作用。为了确定let-7的其他已知靶点，如Edn1、SOCS1、Olr1和TNFAIP3，是否能在急性炎症反应中与RASGRP1协同调节IL-6的表达，还需要进一步的研究。RASGRP1 mRNA不通过let-7a影响IL6 mRNA水平的原因尚不清楚，这是本研究的局限性；需要进一步研究。在磷酸化后，Ago2通过在巨噬细胞最初的瞬时激活过程中逆转miRNA介导的抑制来控制巨噬细胞的激活。RASGRP1和Ago2是否在巨噬细胞激活过程中对IL-6的表达起到协同作用还需要进一步的研究。

RASGRP1的3‘非编码区通过海绵吞噬let-7a增加IL-6蛋白水平

RASGRP1是一种Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子，能激活RAS及其下游的ERK和AKT信号通路。然而，RASGRP1在肿瘤发生中的作用一直存在争议。EGFR信号驱动的ERK和AKT信号通路在肝癌、肺癌、乳腺癌和其他癌症的发生发展和肿瘤发生中起着至关重要的作用。最近的一项研究报道，RASGRP1表达上调与结直肠癌患者更好的预后有关，因为它抑制了增殖的EGFR-SOS1-RAS-ERK信号。我们发现RASGRP1的过表达通过抑制增殖的EGFR-SOS1-RAS-AKT信号而抑制肝癌细胞的生长。然而，可能需要进一步的研究来理解RASGRP1介导的EGFR-SOS1-RAS-ERK或EGFR-SOS1-RAS-AKT信号抑制是否是影响其他炎症相关癌症的一般机制。

RASGRP1在促进促炎细胞因子IL-6的产生和降低炎症相关癌症的可能性方面的作用，这种作用是以一种依赖于mRNA或不依赖于蛋白质的方式进行的

总结

综上所述，我们的研究表明，RASGRP1是一种重要的调节因子，通过增加IL-6的产生和通过抑制EGFR-SOS1-RAS-AKT信号通路的激活来抑制肝癌细胞的生长，从而促进炎症反应。在生理条件下，特别是在急性炎症反应期间，RASGRP1可能在调节炎症反应和降低炎症相关癌症发生的可能性方面发挥重要作用。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34659-x

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！