背景：
胆汁淤积性肝病的瘙痒可能是一个主要负担，并显著降低患者的生活质量。内源性和外源性小分子瘙痒原候选分子与皮肤中无髓鞘瘙痒C-纤维上的受体结合。胆汁淤积的候选瘙痒原包括某些溶血磷脂和硫酸孕酮代谢物等，而总胆汁酸或胆红素缀合物似乎不太可能在胆汁淤积相关瘙痒的发病机制中起主要作用。瘙痒信号通过初级、次级和三级瘙痒神经元向中央后回的传递和搔抓反应的激活为治疗干预提供了各种靶点。目前，对于纤维化性胆管疾病(如原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎)的瘙痒，循证治疗方案是过氧化物酶体增殖物相关受体(PPAR)激动剂苯扎贝特和孕烷X受体(PXR)激动剂利福平。对于妊娠期肝内胆汁淤积症的瘙痒，推荐使用熊去氧胆酸，如果需要，在妊娠晚期可使用利福平进行支持。另外，虽然试验证据不充分，但也可以使用消胆胺等不可吸收的阴离子交换树脂。肝移植治疗难治性皮肤瘙痒已成为一种极其罕见的治疗策略。
简介：
2022年10月28日，来自荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Tytgat肝肠研究所消化和肝病学系的Ulrich Beuers教授课题组在Nat Rev Gastroenterol Hepatol（IF: 73.0）杂志上发表题为“Mechanisms of pruritus in cholestasis: understanding and treating the itch”的文章[1]。本文就胆汁淤积性瘙痒的分子发病机制和新的治疗方法进行综述。
主要结果：
潜在的瘙痒原。
在过去，各种内源性瘙痒原被研究作为诱导胆汁淤积症瘙痒的潜在候候物，包括胆汁酸、内源性阿片类物质、组胺、血清素和类固醇代谢产物。鉴于我们已经详细讨论了几种潜在的瘙痒原，因此我们将在此仅限于过去10年出现新数据的瘙痒原。
胆汁酸。胆汁酸在胆汁淤积时升高，并激活一系列受体:胞外质膜受体Takeda G蛋白偶联受体(TGR5)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体、甲酰肽受体和毒菌碱受体(和其他)，以及胞内核受体法尼醇X受体(FXR，也称为NR1H4)、PXR、组成型雄烷受体(CAR)和维生素D受体(VDR)。整合素的信号传导也有报道。几十年来，胆汁酸一直被认为是胆汁淤积症的瘙痒原。然而，反复报道的循环总胆汁酸浓度或皮肤胆汁酸水平与瘙痒严重程度之间并无良好的相关性。事实上，根据作者的经验，在PBC或PSC等几种胆汁淤积性疾病中，瘙痒已经在胆汁酸水平仍然很低的阶段发生，而当PBC或PSC进展至胆汁酸浓度极高的终末期疾病时，瘙痒往往会消退。
胆红素。据报道，胆红素在体外也能激活人MRGPRX4。将未结合的和牛磺酸结合的胆红素应用于过表达该受体的人胚胎肾细胞，并通过荧光测定监测细胞内Ca2+。虽然(未)结合胆红素、胆总管胆管蛋白和尿胆素原激活了细胞，但血红素和胆绿素没有作用。胆红素激活人MRGPRX4和小鼠MRGPRA1的EC50分别为62µM和146µM，而正常人血清中最高浓度为17µM。在用胆汁淤积剂ANIT治疗的小鼠和用环孢素治疗的小鼠中，作者观察到划痕行为增加，而Mrgpra1-/-小鼠的划痕行为减少。根据这些数据，作者认为高血清胆红素水平可能促发了胆汁淤积相关的瘙痒。
类固醇和类固醇代谢物。在ICP患者队列中反复研究了血浆类固醇和类固醇代谢物水平的变化，并与正常妊娠的水平进行了比较。ICP的定义和典型特征是不同程度的胆汁淤积和瘙痒。观察到的瘙痒通常发生在妊娠晚期;其严重程度可能不同，但通常在分娩后迅速消失，与胆汁淤积的血浆标志物降低一致。不同研究之间的一致性是观察到孕酮代谢发生变化，ICP患者中某些孕烷二醇硫酸盐的血浆水平明显升高。
溶血磷脂酸和自调节蛋白。在过去的研究中，我们发现溶血磷脂酸(LPA)是胆汁淤积症的潜在瘙痒原。我们假设，如果胆汁淤积所致瘙痒患者的血清中存在瘙痒因子，则该因子可能会激活神经元细胞。化学分析表明，LPA是活性成分;ICP孕妇血清LPA水平明显高于正常孕妇。皮内注射LPA(尽管达到高生理量)在小鼠中引发了划痕反应，而注射溶剂不支持LPA的致病作用，并证实了之前在小鼠中进行的一项独立研究。
溶血磷脂。2016年，TRPV4活性被证明是完全组胺诱发瘙痒所必需的;在表皮角质形成细胞中，研究表明TRPV4抑制剂可抑制组胺诱发的瘙痒。在最近的一篇论文中，实验数据表明，在微摩尔范围内，具有不同脂肪酰基链长度的溶血磷脂酰胆碱(LPC)分子激活了小鼠和人角质形成细胞中的TRPV4受体。他们还发现LPC 18:1可以明显激活trpv4过表达的HEK细胞。此外，在体内，与溶剂治疗相比，LPC被注射到野生型小鼠的皮内，并引起明显的划痕行为。因此，皮肤中的高LPC浓度似乎可能引起瘙痒。然而，作者也表明，在注射LPC的小鼠中观察到的搔抓行为在使用自适应趋化因子抑制剂PF8380预处理后可以减少50%，这表明LPC引起的瘙痒至少部分是由ATX将LPC转化为LPA引起的。
图1：与胆汁淤积相关的瘙痒和止痒干预的潜在瘙痒原
治疗胆汁淤积相关性瘙痒。
针对胆汁淤积性瘙痒的循证治疗建议是建立在队列研究、随机安慰剂对照试验和荟萃分析(在伴有瘙痒的胆汁淤积性疾病患者中，队列的规模大多有限)的基础上。
妊娠肝内胆汁淤积症。ICP具有以下特征:妊娠期瘙痒，血清ALT活性和血清胆汁酸浓度升高(高胆酸血症)，排除其他原因引起的肝功能障碍或瘙痒。在治疗方面，几项试验和荟萃分析表明，UDCA(每天10-15 mg/kg)可缓解瘙痒并改善血清肝功能检查。这种积极作用很可能是由于其对受损肝胆分泌的有益作用:UDCA作为一种有效的转录后信号转导剂和在胆汁淤积条件下的肝胆分泌剂，刺激受损的转运蛋白和通道插入肝细胞(与ICP相关)和胆管细胞的靶膜，从而显著增加肝胆分泌能力。因此，UDCA被广泛认为是ICP及其相关瘙痒的一线治疗方法。
PBC和PSC。UDCA(每日13 ~ 15mg/kg)是PBC患者的标准治疗和一线治疗，由于其抗胆汁淤积作用，也被用于PSC，但尚未有令人信服的证据表明其在数周内改善瘙痒。尚无将瘙痒作为PBC和PSC的主要长期终点的UDCA前瞻性研究。指南推荐的PBC胆汁淤积性瘙痒的药物治疗方案包括阴离子交换树脂去甲胆胺(每日1 ~ 4次)、PXR激动剂利福平(每日300 ~ 600mg)、µ-阿片拮抗剂纳曲酮(每日50 mg，但开始时为每日12.5 mg，在耐受良好的情况下，几天内增加至更高剂量)和5 -羟色胺再摄取抑制剂舍曲林(每日50 ~ 100 mg)。这些药物的疗效或耐受性或两者均有限。
图2：瘙痒的感觉通路
将来的展望。
迄今为止，试图阐明胆汁淤积相关瘙痒的分子机制的尝试仅限于尝试揭示有根据猜测的可能性的实验。因此，我们测试了胆汁酸，胆红素，类固醇代谢产物，LPA和LPC对同源受体的激活作用，由此得出结论，它们是潜在的瘙痒原。然而，它们在胆汁淤积相关瘙痒这一总体现象中的作用尚不清楚。我们发现胆汁淤积患者血液循环中累积的瘙痒原数量越来越多，随之产生的问题是，这些提出的瘙痒原中每一种对实际瘙痒的实际作用是什么。从未对血浆(和/或胆汁)样本进行过潜在瘙痒原的全面筛查。因此，这一领域的研究迫切需要筛选胆汁淤积的血浆，以激活广泛的瘙痒感受器。一些受体，如组胺受体，可以预先排除，因为患者的皮肤不会发生组胺能改变，也不会对抗组胺药产生反应。
作者发现了可协同刺激无髓鞘瘙痒C纤维上各种瘙痒原受体的其他胆汁淤积相关瘙痒原，这可能有助于开发其他靶向止痒药物疗法。因此，除了有效的抗胆汁淤积策略外，未来似乎有可能使用靶向多药方案充分预防对瘙痒C纤维和瘙痒神经元的刺激，并缓解胆汁淤积患者的瘙痒。
图3：LPA及其受体对自趋化因子形成的反馈调节模型
结论和展望：
对于胆汁淤积性肝病患者来说，瘙痒是一种常见的症状，而且常常使人丧失能力。在各种内源性候选瘙痒原中，类固醇和磷脂代谢物可能在胆汁淤积相关瘙痒的病理生理中发挥重要作用，但外源性化合物也可能发挥作用。对于纤维化性胆管病(如PSC和PBC)，实际的医学建议支持泛PPAR激动剂苯扎贝特和PXR激动剂利福平。对于ICP患者，建议使用UDCA，如果需要，建议在妊娠晚期使用PXR激动剂利福平。未来的研究工作将集中于识别其他瘙痒原，更深入地了解胆汁淤积中的瘙痒信号传导，以及识别新型止痒药物，从而实现有效的联合治疗。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-022-00687-7
参考文献：
[1] Beuers U, Wolters F, Oude Elferink RPJ. Mechanisms of pruritus in cholestasis: understanding and treating the itch. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct 28. doi: 10.1038/s41575-022-00687-7. Epub ahead of print. PMID: 36307649.
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