Science重磅：微生物代谢物破坏DNA

背景

过去二十年的研究表明，破坏或突变DNA的遗传毒性肠道细菌是结肠直肠癌 (CRC)发病机制的关键驱动因素。此外，早发性结直肠癌发病率的显著增加强调了发现可接受治疗干预的负责任的外源性因素的紧迫性。在这一期的第369页，Cao等人报道了患有炎症性肠病的个体，一种常见的CRC前体状态，表现出多种多样的肠道细菌菌株，这些菌株具有潜在的遗传毒性活性。通过研究莫尔甘内拉·摩根氏菌 (一种富含于IBD和结直肠癌患者肠道微生物群中的革兰氏阴性细菌)，作者发现了一类称为吲哚亚胺的细菌遗传毒素。他们发现了吲哚亚胺促进小鼠肿瘤发展的证据，从而扩大了细菌遗传毒性代谢物在结直肠癌发生中的作用。最常见的基因毒性细菌是产肠毒素的脆弱拟杆菌 (ETBF)，它产生脆弱拟杆菌毒素 (BFT)，大肠杆菌菌株或其它产生大肠杆菌素的细菌菌株，以及表达细胞致死性扩张毒素 (CDT)的空肠弯曲杆菌菌株。这些菌株及其毒素的DNA损伤特性差异很大，从大肠杆菌素的烷基化DNA链间交联到CDT的脱氧核糖核酸酶 (DNase)活性。有趣的是，在体外和体内模型中，ETBF和大肠杆菌产生的大肠杆菌素与IBD和结直肠癌的发生有关。

简介

2022年10月28日，来自德国癌症研究中心的Jens Puschhof和美国约翰霍普金斯大学医学院的Cynthia L. Sears在Science (IF: 41.845)杂志上发表名为Microbial metabolites damage DNA的研究[1]。

主要结果

Cao等人的研究显著增加了具有推定遗传毒性活性的结肠微生物群菌株的预测数量和多样性。通过无细胞DNA分析从IBD患者中筛选出122株细菌，作者鉴定出18株具有不同类型DNA损伤活性的菌株，包括疑似DNA烷基化和线性化质粒的DNA酶样消化。他们发现，摩根分枝杆菌菌株缺乏既往已知的与遗传毒性相关的生物合成基因簇，但却拥有遗传毒性吲哚亚胺的生产机制。作者确定吲哚亚胺的合成是由吡哆醛依赖性脱羧酶中天冬氨酸转氨酶 (AAT)家族的酶介导的。由于氨基酸亮氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸为吲哚亚胺的合成提供了起点，因此饮食和进一步的氨基酸代谢是否会影响吲哚亚胺的合成是未来研究的一个有趣方向。另一个有趣的问题是，其他细菌菌株中的相关脱羧酶是否能催化类似遗传毒素的产生。

从体外DNA损伤致癌试验的导线转移到体内系统是一项艰巨的挑战。这是因为功能效应可由细菌粘膜粘附、细菌群落相互作用和癌前微环境调节。关于小鼠炎症微环境与大肠杆菌素之间相互作用的开创性工作揭示了大肠杆菌素介导的DNA损伤在CRC中的致病作用。Cao等证明，在CRC小鼠模型中，7种非遗传毒性细菌菌株和摩根氏菌的群落增加了肿瘤的形成 (见图)。当摩根氏菌中的aat基因缺失时，这种表型会丧失，因为该基因会抑制吲哚亚胺的产生。这提供了吲哚亚胺在CRC发生中的功能性作用的关键指征。双链DNA断裂可能介导吲哚亚胺遗传毒性。对于确定体内机制而言，至关重要的是验证摩根氏菌对结肠上皮粘液层的粘附性、通过测量组织和粪便进行吲哚亚胺的粘膜递送，以及评估吲哚亚胺对暴露于复杂微生物群落的结肠上皮细胞的影响。除了摩根氏菌外，Cao等人发现的属于厚壁菌门和放线菌门的推定遗传毒性菌株为确定潜在的不同遗传毒性机制提供了一个起点。

图. 微生物遗传毒素

随着已知CRC相关细菌数量的增加，确定与人类相关的因果联系至关重要。事实上，一项关键任务是理解细菌间甚至微生物间相互作用在驱动癌症发展中的作用。既往的工作表明，大肠杆菌素阳性大肠杆菌和ETBF病通过激活白细胞介素-17 (IL-17)——产生免疫细胞，导致炎症和癌变，从而导致遗传毒性。本示例展示了在复杂微环境背景下考虑多雨相互作用的重要性。了解摩根氏菌与其他推定的遗传毒性和癌症相关细菌之间的相互作用，对于确定支持CRC发生的细菌群至关重要。

评估摩根氏菌和吲哚亚胺在CRC发生中的临床相关性将受益于对几个领域的更深入了解。尽管在公开的癌症全基因组序列中，摩根氏菌DNA读数在CRC肿瘤的一个亚组中富集，但关于该物种在癌前状态和癌性状态下的差异丰度和定位，仍有许多未知之处。分析遗传毒性细菌对癌症基因组的影响变得可行。诱变剂对DNA产生不同程度的损伤，修复不当会导致从单碱基取代到大规模结构基因组重排的突变。通过识别由细菌遗传毒素引起的特定突变足迹，可对其进行量化并与人类肿瘤的功能和基因组特征联系起来。Cao等人的研究表明，细菌诱导的DNA损伤具有多样性，这提供了可使用突变特征分析评估的诱人线索。最近的分子研究强调，大肠杆菌素会引起DNA烷基化和伴随的层间交联，当修复不当时会导致诱变。与大肠杆菌素不同，吲哚亚胺似乎更稳定、更丰富，并且可以通过化学方法合成，这将有助于对其分子机制的研究。

结论及展望

综上所述，Cao等人的研究表明，人类结肠微生物群 (已经与CRC发病机制高度相关)具有广泛的、既往无法想象的产生具有结肠疾病诱发潜力的遗传毒素的能力。许多结肠外肿瘤也具有独特的微生物群。因此，假设肿瘤微生物群对人类DNA产生生物学相关的损伤，可能导致致病突变是合理的。了解微生物与结肠外肿瘤的共存、与癌症发生的时间关系、相对遗传毒性和功能影响，将有助于确定针对促癌微生物的预防性干预措施的主要候选对象。

原文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade6952

参考文献

1.Puschhof Jens,Sears Cynthia L,Microbial metabolites damage DNA.[J] .Science, 2022, 378: 358-359.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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