Nature：突触囊泡的快速补给需要突触阻胺-3

原文题目：Fast resupply of synaptic vesicles requires synaptotagmin-3

通讯作者：Skyler L. Jackman

隶属单位：俄勒冈健康与科学大学

DOI： https://doi.org/10.1038/s41586-022-05337-1

持续的神经元活动需要突触囊泡的快速补充，以维持可靠的突触传递。这种囊泡补给通过亚微粒突触前Ca2+由尚未识别的高亲和力 Ca 发出的信号传感器。在这里，研究人员鉴定突触标记明-3 （SYT3）作为突触前高亲和力Ca2+传感器，驱动囊泡补充和短期突触可塑性。Syt3敲除小鼠的突触表现出增强的短期抑郁症，抑郁症的恢复速度较慢，对突触前残留的Ca不敏感2+。在持续的神经元放电期间，SYT3加速了囊泡补充并增加了易于释放的池的大小。SYT3还在低释放概率的条件下介导短期促进，并与另一种高亲和力突触阻胺SYT7一起促进突触增强（参考文献。生物物理建模预测，SYT3通过促进松散连接的囊泡向紧密连接的启动状态的过渡来介导补充和促进。研究人员的研究结果揭示了突触前SYT3在维持可靠的高频突触传输中的关键作用。此外，多种形式的短期可塑性可能收敛于可逆机制，Ca2+-依赖性囊泡对接。

图 1：SYT3 定位于突触前终端。

突触传播面临资源稀缺的问题。也就是说，神经递质释放受到囊泡的易释放池（RRP）大小的限制，该囊泡被突触活性迅速耗尽。囊泡耗竭会降低神经递质的释放，从而降低神经元信号传导的保真度。为了克服这个问题，Ca2+-抑郁症的依赖性恢复（CDR）通过随着突触活动的增加加速囊泡补充来作为平衡。尽管人们对在释放地点运输和停靠囊泡的机制有很多了解，但Ca2+尚未识别用于 CDR 的传感器。在多个Ca中2+-感应调节囊泡运输和融合的突触蛋白亚型，低亲和力水泡突触信号SYT1，SYT2和SYT9在同步囊泡融合中具有公认的作用。然而，其他突触标记素同种型的功能仍不清楚。高亲和力钙2+传感器SYT3长期以来一直被提议在神经递质释放中发挥作用。然而，SYT3不支持Syt1敲除神经元中的突触传递;因此，SYT3不足以直接驱动囊泡融合。然而，SYT3与国家核基础结构，在体外刺激SNARE介导的膜融合并参与胰腺β细胞中的胰岛素分泌。突触后SYT3导致AMPA受体内化和长期抑郁，但SYT3的突触前功能尚未定义。

图2：SYT3加速了霍尔德花萼的囊泡补给。

尽管进行了数十年的研究，但大多数突触标签素亚型缺乏明确的功能。在这里，研究人员确定了SYT3在加速稳定突触传递所需的囊泡补给中的突触前作用。研究人员的结果与观察到的Ca2+对囊泡补充的依赖性、从抑郁症中恢复和 RRP 大小的活动相关调制。Syt3的损失导致速度变慢，Ca2+不敏感的囊泡补充，而不影响基础突触特性。使用 WT 进行突触前救援，但未使用 Ca2+-不敏感的 SYT3，恢复快速囊泡补充。SYT3 根据初始释放概率介导 CDR 或促进。当释放概率很高时，SYT3抵消了囊泡耗竭，以降低突触抑制的程度。当释放概率较低时，例如在低[Ca2+]e或在正常 [Ca2+]e，SYT3促进了便利化。对这种效应最简洁的解释是，单一分子功能是SYT3在CDR和促进中的多效性作用的基础。研究人员的生物物理模型表明，2+绑定的SYT3瞬时招募松散对接的囊泡进入紧密对接或启动状态。

图4：SYT3加速小脑攀爬纤维从抑郁中恢复。

在所有突触标记明中，SYT3 和 SYT7 对钙的亲和力最高2+，这使他们能够感知亚微粒Ca2+驱动短期可塑性的信号。这两种亚型在大脑中广泛表达并支持多种形式的可塑性，包括CDR，促进、频率不变传输和异步释放。两种亚型的亲和力和定位表明它们在突触传递中具有相似的作用机制。两者都位于质膜上，并在Ca存在下结合磷脂，这使得它们非常适合将囊泡与活动区紧密连接，以调节突触强度和短期可塑性。SYT3和SYT7之间最显着的区别是它们从膜上分离的速度。钙减少后2+浓度，SYT3从具有类似于低亲和力同种型SYT1和SYT2的快速动力学的膜中解离。因此，SYT3可以快速响应不断变化的Ca2+水平，使囊泡补给与持续释放的需求相匹配。相比之下，SYT7的期限仍需延长>10倍因此，预计在更长的时间尺度上推动可塑性。在数十到数百毫秒的时间尺度上观察到的丰富多样的短期可塑性可能在很大程度上取决于SYT3和SYT7的相对表达，以及释放概率的差异。未来的工作可以揭示这两种分子是大多数短期可塑性的基础，还是更广泛的高亲和力Ca家族的成员。2+调节神经元之间信息传递的传感器。

研究人员专注于兴奋性突触，其中Ca2+-抑郁症的依赖性恢复已被很好地表征。然而，尽管突触的释放概率，形态和体内放电模式不同，但Syt3的损失在突触中产生了类似的缺陷，这表明在囊泡补充中存在保守作用。Syt3也富含抑制性神经元，这表明SYT3可能维持GABA的释放，从而影响神经回路中激发和抑制的平衡。与这种可能性一致，Syt3突变已在癫痫患者中报道。以及自闭症谱系障碍患者。Syt3的细胞类型特异性去除可以揭示活动依赖性囊泡补充如何有助于神经回路功能和神经精神疾病。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05337-1

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