高分综述：炙手可热的铜死亡

今天给大家介绍美国奥本大学生物科学系Donita C团队于2022年5月在Molecular Cell（IF=19.328）上发表题为Cuproptosis: Cellular and molecular mechanisms underlying copper-induced cell death的高分综述，该综述阐述了铜死亡的分子机制，并且对铜死亡的研究方向提出了新见解。

原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097-2765(22)00435-X

2022年3月，Tsvetkov等人发现了一种全新的细胞死亡方式，通过将铜靶向线粒体触发细胞死亡：线粒体积累的Cu离子直接结合TCA（三羧酸循环）途径中的脂酰化成分使脂酰化蛋白质异常聚集和铁硫簇蛋白丢失，造成蛋白质毒性应激反应最终导致细胞死亡。

铜是一把双刃剑，氧化还原活性铜作为多种生物过程所必需的酶催化或结构辅助因子，包括线粒体呼吸、抗氧化防御和生物化合物合成。尽管细胞对Cu有生理要求，但它可能具有细胞毒性，过量的铜堆积会触发铁硫辅助因子的破坏，并产生由铜驱动的芬顿反应产生破坏性活性氧。

铜死亡这一发现激起了研究正常和生理状态改变时的线粒体铜稳态调节，及其作为癌症治疗靶点的兴趣。强效铜离子载体伊利司莫（Elesclomol）的细胞毒性与ferrodoxin-1 (FDX1) 水平、线粒体呼吸速率升高有关，并且取决于铜的数量，这种形式的铜依赖性、线粒体诱导的细胞死亡不同于细胞凋亡、铁死亡或坏死性凋亡，但机制仍未阐明。FDX1作为 elesclomol 的直接靶标，可将铜离子还原为更具毒性的亚铜离子。以全基因组和代谢为主的CRISPR筛选揭示了FDX1和硫辛酸合成所必需的代谢酶，以及丙酮酸脱氢酶 (PDH) 复合物中脂酰化DLAT、PDHA1和PDHB作为铜离子载体诱导死亡的介质。过量的铜可以选择性地干扰一组脂酰化修饰作用的代谢酶，脂酰化是一种翻译后修饰，其中硫辛酸附着在参与线粒体代谢的底物蛋白质上。线粒体丙酮酸载体抑制剂减少了铜诱导的细胞死亡，证实PDH复合物对铜死亡的重要性，加强了铜诱导的细胞死亡、FDX1、TCA循环酶脂酰化和硫辛酸合成之间的联系。因此，铜诱导的细胞死亡的机制可能是铜通过抑制多种脂酰化酶，造成多种代谢物浓度紊乱，从而诱发了急性致死性休克。

铜死亡的发现为线粒体铜的研究开辟了新领域。在生理条件下，线粒体通过线粒体载体家族蛋白 SLC25A3 运输铜进入细胞并储存于基质，用于组装电子传递链的细胞色素c氧化酶。铜进入基质后，未发现存在与之结合的蛋白质，事实上，Cu 已被证明存在于非蛋白质配体的稳定复合物中，可与蛋白质交换，或结合其他靶标。铜金属变构是铜在蛋白质中非催化位点的结合，以调节增殖、自噬和脂肪分解等。长期以来，Cu与非特异性位点的不定结合一直被认为是Cu毒性的潜在机制。Cu与脂酰化蛋白的异常结合诱导的铜死亡，首次将细胞死亡与Cu联系。Tsvetkov 等人的研究揭示ATP7B 突变导致Cu过度积累引起的Wilson病，降低铁硫簇而增加脂化蛋白表达，表明铜死亡可能与Wilson病有关。然而，Polishchuk 等人提出Wilson病中铜水平升高与铜金属变构作用有关，可直接促进自噬和溶酶体产生以清除受损线粒体并可能抑制铜死亡。Wiebelhaus 等人认为离子载体诱导的金属积累会对细胞造成严重破坏，例如在大肠杆菌中，离子载体提供的铜极大地影响了从代谢酶到核糖体蛋白等大量蛋白质的稳定性。Kurdistani及其同事提出组蛋白H3与Cu结合并充当 Cu还原酶。这些研究表明铜可与多个蛋白质位点结合，铜死亡的发现揭示了铜数量受蛋白质在较小规模上聚集形成的瞬时变构调控，这种精细的调节机制会因离子载体或疾病引起的 Cu过量而破坏，从而导致过量的Cu累积和细胞死亡。

目前，已开展elesclomol治疗人类上皮性肿瘤的临床试验，尽管疗效尚微。Elesclomol可能对表达大量脂酰化线粒体蛋白的癌症效果更好，对抵抗细胞凋亡的癌症有效，通过利用铜死亡的独特作用，有望探索杀死癌细胞的新方法。

为了进一步加深我们对铜死亡理解，我们仍然必须解决：铜死亡的标志性信号是什么？为什么铜积累不能激活已知的细胞死亡途径？与细胞内铜升高相关的疾病如何避免铜死亡？脂酰化蛋白质的聚集如何发生级联反应来诱导细胞死亡？铜在线粒体中的其他作用是什么？总之，铜死亡的提出开启了研究癌症和正常细胞中线粒体生物学功能的新方向。

转自：“学术查”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！