瘢痕形成：表观遗传修饰的作用

瘢痕是一种常见的皮肤纤维增生性疾病，是一种良性皮肤肿瘤，以成纤维细胞侵袭性增殖和细胞外基质过度积累为特征。然而，瘢痕的常见治疗方法效果有限，因此，研究新机制和治疗策略尤其重要。表观遗传学代表了遗传学和外部风险因素之间复杂相互作用的潜在联系，目前研究逐渐增多。越来越多的证据表明，以 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA(ncRNA) 为代表的多种多样化和可逆的表观遗传修饰在瘢痕的基因调控和下游成纤维细胞功能中起关键作用。异常的表观遗传修饰操纵了瘢痕成纤维细胞的多种行为，这些成纤维细胞是瘢痕皮肤组织中的主要细胞成分，包括影响成纤维细胞增殖、迁移、凋亡和分化。

今天分享一篇外科领域增生性瘢痕相关的综述文章“Epigenetic modification mechanisms involved in keloid: current status and prospect”，发表在Clin Epigenetics杂志上（IF=7.259）。作者来自华中科技大学同济医学院。

这篇综述回顾和总结了目前可用的临床和实验研究，以深入研究表达谱并阐明表观遗传修饰在瘢痕进展中的机制，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 ncRNA（miRNA、lncRNA 和 circRNA ）。此外，作者还提出了与瘢痕疙瘩表观遗传学修饰相关的挑战和未来展望，为瘢痕疙瘩的发病机制和诊断/治疗靶点带来新的见解。

背景介绍

在背景介绍中作者解释了什么是瘢痕增生（瘢痕疙瘩），介绍了瘢痕的易发部位、瘢痕的影响和瘢痕目前的治疗方式（手术切除结合局部放疗、类固醇注射、加压治疗等）；作者关注的重点放在瘢痕生成和转化中的表观遗传变化上，对此进行展开，主要总结了表观遗传修饰的调节因子以及瘢痕疙瘩发生和发展的潜在机制，主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和以 miRNA、lncRNA 和环状RNA。

主要内容

具有组织病理学的表观遗传机制是本综述的主题内容之一，在这部分作者整理了（1）瘢痕表观遗传修饰表达谱，（2）瘢痕中的 DNA 甲基化表达谱，（3）瘢痕中的非编码 RNA 表达谱，（4）瘢痕中的 miRNA 表达谱，（5）瘢痕中的 LncRNA 表达谱和（6）瘢痕中的 circRNA 表达谱共6部分内容。在这部分作者整理了在瘢痕形成中发生变化的和表观遗传修饰相关的ncRNA表达情况，并介绍了其中这些变化的ncRNA功能。

文章的第二部分重点阐述瘢痕疙瘩的表观遗传修饰机制，在这一部分，整理了DNA、蛋白、尤其ncRNA在瘢痕中的作用机制，包含（1）瘢痕中 DNA 甲基化的机制；（2）瘢痕组蛋白修饰机制；（3）瘢痕中 miRNA 的作用机制；（4）lncRNAs 在瘢痕中的作用机制；（5）瘢痕中 circRNA 的作用机制。在这一部分，作者重点阐述有望用于干预瘢痕组织形成的表观遗传机制，比如DNA甲基化参与整合过程和瘢痕疙瘩的各个方面，包括细胞增殖、侵袭、肌成纤维细胞活化、胶原沉积和色素沉着等，这些功能提示DNA甲基化具有成为逆转破坏性表观遗传修饰的新型潜在疗法的能力。当然，组蛋白修饰下的表观遗传和ncRNA参与的调控也同样影响瘢痕组织的形成（图1）,这些均可能成为治疗瘢痕组织的靶点。

图1. miRNA生物发生和调控信号通路的示意图。miRNA 是内源性单链 RNA，长度约为 18-22 个核苷酸。在miRNA的合成过程中，涉及到多种酶，包括RNA聚合酶、Drosha和Dicer酶以及Exportin-5蛋白（一种转运蛋白）。成熟miRNA通过与靶mRNA的3'非翻译区结合调节信号通路的关键作用。

结论和未来展望

越来越多的证据证实，表观遗传修饰在瘢痕形成中起着不可或缺的作用。表观遗传水平的广泛基因沉默已被认为是瘢痕疙瘩形成的一个相当重要的机制。尽管表观遗传可能不会传递给下一代，但表观遗传改变的数量会保留到成年并与基因表达相关，而功能关联意味着瘢痕的进展取决于表观遗传修饰。因此，如综述所述，明确了包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰以及以 miRNA、lncRNA 和 circRNA 为代表的 ncRNA瘢痕表观遗传修饰的作用和机制（如图 2所示）。

图2. 参与调节瘢痕疙瘩进展的主要表观遗传机制（DNA 甲基化、组蛋白修饰和 ncRNA），包括异常增殖、肌成纤维细胞活化、细胞凋亡、细胞周期、迁移和胶原蛋白生成。

小结

外科中瘢痕组织增生并不算一个大的研究方向，但研究手段却是应用分子生物学较多的一个内容，这就很好的把临床和基础研究联系在一起，能够适当拓展研究面和研究深度，是外科学领域申请国自然不错的候选方向。

转自：“学术查”微信公众号

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