科学派 | 冲破迷雾——他汀类药物如何进入胆固醇治疗的舞台 (上)

据2015年流行病学数据统计，世界范围内每年死于非感染性疾病的人中，45%与心血管疾病 (cardiovascular diseases, CVDs) 相关。早在20世纪50年代，人们就已经意识到了CVDs与动脉粥样硬化以及胆固醇水平之间的相关性，降低血浆胆固醇水平对于CVDs的防治具有重要意义。然而，当时市面上用于降低胆固醇水平的药物面临有效性和耐受性的双重困境，研究人员们迫切地希望找到一些新的降胆固醇药物，但各种尝试均以失败告终。

目前世界范围内，他汀 (statins) 是使用最为广泛的降胆固醇药物。其中，辉瑞的阿托伐他汀 (atorvastatin) 作为销量最高的他汀类药物，甚至被认为是药物史上最具商业价值的药物。他汀类药物的使用极大地降低了CVDs的疾病风险，患者5年内心血管事件的发病风险下降了20%之多。据美国2012年流行病学数据显示，在80-84岁、85-89岁以及90岁以上的患者中，分别有29%、24%和14%在接受他汀治疗。

他汀类药物的结构中存在与3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) 相似的部分 (图1)，能够与HMG-CoA竞争还原酶上的结合位点，通过抑制HMG-CoA生成甲羟戊酸，从而掐断胆固醇的从头合成。当细胞内胆固醇水平降低时，低密度脂蛋白受体 (low-density lipoprotein receptor, LDLR) 表达量上调，从而增加细胞对外源胆固醇的摄取，经过这样的环路，循环血中的胆固醇水平可以下降30%-40%。

图1. HMG-CoA与他汀类药物的结构对比 (lecturio.com)

他汀类药物的最初发现极大地获益于当时学界对于抗生素的研究。在成功地从真菌中分离青霉素和链霉素后，研究者们抱着极大的热情与兴趣，开始尝试从其他的真菌和微生物中分离更多种类的抗生素，日本学者Akira Endo (远藤章) 便是其中的一员。

图2. Akira Endo (mundo-nipo.com)

Endo认为，真菌中一定存在一种抗生素能够通过抑制胆固醇合成来杀死细菌。终于，在1972年，ML-236A和 ML-236B被发现，并于1973年成功地被从橘青霉 (Penicullium citrinum) 中被分离出来，该抗生素能够有效地抑制HMG-CoA还原酶，相关结果于1976年在FEBS letters上发表，ML-236B，又称康帕丁 (compactin) ，即为后来大家所熟知的美伐他汀。

图3. ML-236A与ML-236B对还原酶活性的抑制5

在当时，德克萨斯大学西南医学研究中心的Joseph Goldstein和Michael Brown刚刚揭示了家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolemia, FH) 与 LDLR之间的关系。在这一基础上，Endo进一步发现，ML-236B能够有效抑制培养的FH患者细胞中胆固醇的合成。在后续的研究中，研究人员进一步发现还原酶活性的抑制会导致脂代谢经典的SREBP通路的活化，导致还原酶和LDLR表达水平的上调。

1978年，一位名叫Akira Yamamoto的内科医生开始尝试使用ML-236B治疗FH。在对一名18岁的年轻患者进行治疗的过程中，Yamamoto发现虽然患者在使用ML-236B 3周后出现了诸如横纹肌溶解等副作用，但每天500mg的ML-236B使患者血浆胆固醇水平下降了20%之多。在之后针对FH等位基因杂合的患者进行治疗时，ML-236B的剂量下调到了50mg每天，同样，患者的血浆胆固醇水平出现了20%左右的下降，且临床症状得到了明显地改善。

相比于FH等位基因纯和突变的患者，ML-236B对杂合患者具有更好的疗效，且副作用更轻。在当时，虽然SREBP通路的具体调控机制尚未被Goldstein和Brown二人完全解开，但Yamamoto地大胆试验在很大程度上佐证了ML-236B——之后为人熟知的他汀类药物，与LDLR之间的相关性。

转自：“北京生物结构前沿研究中心”微信公众号

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