吉林大学郑清川教授团队JCIM | 细胞色素P450 3A4介导的药物代谢过程中的异源别构调节机制

英文原题：

Molecular Insights into the Heterotropic Allosteric Mechanism in Cytochrome P450 3A4-Mediated Midazolam Metabolism

通讯作者：郑清川，吉林大学化学学院理论化学研究所

作者：Tingting Fu, Hongxing Zhang

背景介绍

2022年11月7日，吉林大学化学学院理论化学研究所郑清川教授团队在化学信息学和人工智能研究领域的国际权威学术期刊 Journal of Chemical Information and Modeling 上发表了题为“Molecular Insights into the Heterotropic Allosteric Mechanism in Cytochrome P450 3A4-Mediated Midazolam Metabolism”的研究论文，从原子层面详细论述了TST参与CYP3A4代谢MDZ的异源别构调控过程，明确了影响该调控过程的重要微观因素。这一发现对理解CYP3A4代谢药物过程的复杂微观机制，以及药物研发与相关疾病的治疗提供了重要的理论支撑。

文章亮点

基于构建的CYP3A4完整蛋白结构模型和三个复合物模拟体系（CYP3A4-MDZ，CYP3A4-MDZ-TST1 和 CYP3A4-MDZ-TST2），采用多种分子动力学模拟方法相结合的研究策略，郑清川教授课题组明确了CYP3A4的两个外周别构位点（Site 1和Site 2），以及别构分子TST与蛋白的相互作用细节。

图1. CYP3A4外周别构位点示意图。

基于对MDZ氧化位点与CYP3A4催化中心血红素之间距离的统计分析，获得了底物MDZ在活性位点的三类结合模式（pose A，B和C），并提出了MDZ代谢产物多样性可能与其结合模式多样性相关的这一论断。基于相互作用分析，明确了CYP3A4的“三明治”结构（L216，P218和L482）和多个柔性loop环对MDZ结合模式的重要影响。

图2. CYP3A4活性位点中MDZ的三类结合模式，（A）pose A，（B）pose B和（C）pose C。

以MDZ和TST为探针，在相互作用的基础上，详细论述了别构调控过程，提出了多条别构调控的可能路径，并指出Site 2参与的调控路径（图3C）是最有可能的优势路径。上述研究结果，有助于我们更好的理解CYP3A4参与的药物-药物相互作用过程，对药物研发和相关疾病的治疗具有重要的理论意义。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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