中山大学潘超云/姚书忠/王伟发现上皮性卵巢癌的潜在治疗新靶点

WEE1已成为上皮性卵巢癌(EOC)的一个有吸引力的靶点，但EOC细胞如何改变对WEE1抑制的敏感性尚不清楚。

2022年11月15日，中山大学潘超云，姚书忠及王伟共同通讯在 Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“Targeting ODF2L is synthetic lethal with WEE1 kinase inhibition in epithelial ovarian cancer models”的研究论文，该研究表明靶向ODF2L和WEE1激酶抑制在卵巢上皮癌模型中具有合成致死作用。该研究通过RNAi筛选细胞周期机制相关基因，作者发现在EOC细胞中，靶向ODF2L与WEE1激酶抑制是合成致死的。在体外的EOC细胞系和体内的异种移植中，敲除ODF2L可使细胞对WEE1抑制剂AZD1775的处理产生强烈的敏化作用。

机制上，ODF2L丢失对WEE1抑制的敏感性增加伴随着累积的DNA损伤。ODF2L允许PKMYT1 (WEE1的一个功能冗余激酶)募集到CDK1/cyclin B复合体中，从而在WEE1被抑制时限制CDK1的活性。临床上，ODF2L的上调与患者源性EOC细胞中CDK1活性、DNA损伤水平和对WEE1抑制的敏感性相关。此外，ODF2L水平预测了EOC患者衍生的异种移植瘤模型中对WEE1抑制的反应。包裹ODF2L siRNA和AZD1775的肿瘤靶向脂质纳米颗粒联合治疗可协同抑制ID8卵巢癌同基因小鼠模型的肿瘤生长。总之，这些数据表明，抑制WEE1对低表达ODF2L的EOC细胞是一种有前途的精确治疗策略。

最近，蛋白激酶WEE1已成为EOC和其他多种实体肿瘤的一个有吸引力的靶点。WEE1通过使CDK1失活，在维持S-期和G2/M 期 DNA损伤检查点方面发挥着关键作用。据推测，EOC细胞很容易受到S-期和G2/ M期DNA损伤检查点的抑制，这是由于TP53突变引起的异常p53信号，而TP53突变是人类EOC的主要遗传改变，它取消了G1检查点，并使EOC细胞对S-期和G2/M期DNA损伤检查点的依赖性增强。

然而，尽管一些研究表明，抑制WEE1选择性地杀死p53缺陷的癌细胞或使其对化疗增敏，但另一些研究发现，单药治疗或化疗增敏的抗肿瘤效果与p53状态无关。多项研究表明mTOR激活状态显著影响癌细胞对WEE1抑制的敏感性，而Pfister等人报道H3K36me3缺陷的癌症对WEE1抑制非常敏感。因此，决定癌症特别是EOC对WEE1抑制敏感性的机制尚不清楚。

机理模式图（图源自 Journal of Clinical Investigation ）

在真核生物中，蛋白激酶PKMYT1和WEE1是功能冗余的，它们都可以通过直接磷酸化CDK1来抑制CDK1/cyclin B复合体。WEE1磷酸化了Y15上的CDK1，而PKMYT1磷酸化了T14和Y15上的CDK1。可以预期，PKMYT1可以补偿WEE1的功能损失，从而促进对WEE1抑制的抵抗力。然而，一些研究报告称，单独敲除或抑制WEE1足以废除S-期和G2/ M期DNA损伤检查点，而不依赖于PKMYT1，而其他研究表明，PKMYT1的上调提供了对WEE1丢失的抗性。因此，PKMYT1抑制WEE1后对S-期和G2/ M期DNA损伤检查点的挽救依赖于上下文环境。在细胞周期调控中，PKMYT1如何有条件地与WEE1协调以维持S-期和G2/ M期DNA损伤检查点，目前尚不清楚。

在本研究中，通过细胞周期机制相关基因RNAi筛选和多学科方法，作者发现ODF2L是卵巢癌中抵抗WEE1抑制的核心驱动因素。ODF2L允许PKMYT1募集到CDK1/cyclin B复合体上，并在WEE1抑制时通过PKMYT1介导CDK1的磷酸化。该研究还提供了一种有前景的治疗策略，以ODF2L为靶点，显著提高卵巢癌对WEE1抑制的敏感性和克服耐药性。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/161544

转自：“iNature”微信公众号

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