肿瘤免疫治疗的另一武器 - 疫苗

BNT111

在新冠疫情中美国mRNA疫苗巨头BioNTech大放异彩，疫情前这家公司致力于肿瘤疫苗研发，其中BNT111就是其主打产品之一。BNT111是一种纳米级脂质体mRNA疫苗，编码4种TAA：NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE，这4种抗原在90%以上的皮肤黑色素瘤中均有表达，且免疫原性高。

I期临床研究结果表明，针对不可切除的黑色素瘤患者，给与BNT111单药或联合PD-1抑制剂，显示出了良好的安全性和初步抗肿瘤效果。2021年11月BioNTech公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予BNT111快速通道资格，用于治疗晚期黑色素瘤。

MICB-vax

主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）属于应激蛋白，在许多类型的人类肿瘤细胞中因DNA损伤而上调，但在正常细胞中表达水平很低或无法检测到，因此该指标在许多实体瘤上高水平表达。此种疫苗可同时调动T细胞和NK细胞，从而对肿瘤细胞起到杀伤作用。

由于表达MICA/B是肿瘤普遍的特点，因此针对此靶点的疫苗具有通用型。在动物模型中， MICB-vax对黑色素瘤细胞和淋巴瘤细胞效果明显，可有效抑制肿瘤转移、预防肿瘤复发，同时有较好的安全性。该疫苗有望进一步开展人体试验，获得更多患者疗效和安全性的证明。

NCT02956551

针对晚期复发肺癌患者的个体化新生抗原肽DC疫苗。这款疫苗由华西医院转化医学中心魏于全院士、丁振宇教授牵头研发，与其他DC疫苗相比，该疫苗显著缩短新生抗原筛选、多肽合成时间，并且依托强大的算法支持提高了抗原预测准确性。

此外，采取国际领先的DC细胞分离诱导术加快DC诱导效率，利用已搭建的平台优势提升合成新抗原肽的稳定性。该疫苗已经证明，在标准治疗方案失败的晚期肺癌患者中，具有较好的临床疗效。

目前该疫苗还尝试应用于具有高危复发因素的肝癌根治术患者，和免疫检查点抑制剂联合治疗的晚期肺癌患者。目前该项目仍在招募受试者，进行更多的优化和改良。

Teserpaturev

该疫苗是改变单纯疱疹病毒1型基因而制造的溶瘤病毒。注射的Teserpaturev感染癌细胞，在癌细胞内增殖，最终肿瘤溶解。Teserpaturev感染正常细胞也不会发挥增殖能力，对正常细胞几乎没有影响。即使出现了副作用，也可以通过抗疱疹病毒的药物阻止病毒进一步增殖。

除此之外，死亡的癌细胞中还会释放大量的抗原，激活体内的免疫系统。因此，该疫苗通过直接作用（感染和破坏癌症）和间接作用（激活体内的免疫系统）抗肿瘤。2021年6月，日本第一三共（Daiichi Sankyo）公司宣布，溶瘤病毒疫苗Teserpaturev已经获得日本厚生劳动省的批准，正式上市，用于治疗恶性胶质瘤。这是全球首款获得批准治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法。

肿瘤疫苗的风险与机遇

除了看到肿瘤疫苗给肿瘤治疗领域带来的希望，也要看到一些疫苗策略的局限性。与其他治疗策略相似，肿瘤疫苗也存在有效性不足和耐药的问题。为了产生免疫逃逸，肿瘤内部下调抗原表达、降低抗原递呈、改变抗原处理方式等等，这些都阻碍了T细胞识别抗原，同时肿瘤微环境中产生了强大的免疫抑制微环境，阻止可能被激活的效应细胞发挥作用。

这使得疫苗激活的T细胞即使到达肿瘤也可能杀伤能力有限，然而，重要的是通过这些机制的研究来打破阻碍疗效的壁垒。

首先，可以将肿瘤疫苗与传统疗法联合，使患者获得最大受益。其次，同样作为免疫策略的免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗都取得瞩目的成功，也有研究指出，将免疫治疗策略强强联合可以获得更好预期。

最后，肿瘤疫苗平台仍有潜力进一步优化，疫苗抗原早已不局限于单一抗原成分或者传统载体， DNA疫苗、RNA疫苗、细菌载体、病毒载体、新型纳米材料包裹等都取得了较好的效果。我们期待肿瘤疫苗可以推广给每一个患者的那一天。

转自：“博舜科研”微信公众号

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