用标准化的微型反应器释放电化学高通量实验的潜力

一、文献信息

文献题目：Unlocking the Potential of High-Throughput Experimentation for Electrochemistry with a Standardized Microscale Reactor

通讯作者：林松

DOI: 10.1021/acscentsci.1c00328

期刊：ACS Central Science ( IF 18.728 )

发表日期：2021-08-05

二、文章简介

在现代有机合成中，有机电化学已成为一种可持续发展的技术。虽然这个技术正在快速发展，但由于缺乏通用的、标准化的高通量实验平台(HTE)，电化学在合成界的广泛采用，特别是在工业环境中受到了阻碍。在本文中公开了HTE−Chem的设计，这是一种高通量微型电化学反应器，与现有的HTE基础设施兼容，并能够快速评估广泛的电化学反应参数阵列。利用HTE−Chem加速反应优化、反应发现和化学库合成，演示了在恒流、恒压和光电化学条件下使用一系列氧化和还原转化。

三、HTe−CHEM的设计

HTe - Chem反应堆的一个重要设计原则是，它需要基于标准化的商业平台，应该操作简单、模块化和耐化学反应。在反应器块有一个温度探头插入件，可以使用普通实验室温度控制系统加热或冷却，它也兼容磁力旋转和旋转搅拌。电极之间的距离(表面到表面)为1.54 mm，可以完美地贴合在底板的微尺度电池中，导致反应体积比典型的电化学间歇反应器低25倍。这种紧凑的布局减少了试剂的使用，并确保在低电解质浓度下有足够的导电性，同时电池的几何形状类似于传统的批处理电池，并提供良好的缩放性能。设计了两种不同的PCB，以实现两种不同的操作模式，恒流电解(CCE)和恒压电解(CVE)。

恒压电解是一种不同于恒电位电解(CPE)的技术。在前一种情况下，在阳极和阴极之间施加恒定的电池电压，而电极电位和电流在反应过程中会发生变化。在后一种情况下，CPE需要三电极设置，并在参考电极和工作电极之间施加一个电位。

四、应用

（1）恒电流条件下氧化叠氮氧化：用HTe−Chem将反应缩小到微尺度，二官能苯乙烯(2)的平均收率为89.1%，与原始报告的相对偏差仅差2.2%，使用HTe - Chem发现的新的叠氮化氧合条件(减少叠氮化氮负荷和没有支持电解质)可以很容易地转化为合成规模的实验。总结来说，利用新型的反应装置成功进行了反应的放大。

（2）用牺牲阳极还原硅基化：在许多非介导的电化学反应中，确定正确的电极材料是使反应高效和选择性的关键。由于独特的表面化学会影响最佳的电化学参数，一个理想的实验设计应该在一定的电流密度或外加电压范围内评估各种电极材料。如下面涉及的反应，该反应被提议采用ECEC机制，其中三甲基硅酰氯首先直接还原为三甲基硅基自由基，三甲基硅基自由基与烯丙基醚(3)结合生成碳中心自由基。这一反应的产率最高可达98%，比用石墨阴极在1 mmol的比例下获得的75%的最佳产率提高了23%。这一反应成功显示了HTe−Chem的湿度敏感、高度还原条件的兼容性。

（3）芳基硼酸氯化反应的发现与优化：基于各种电化学反应对HTe−Chem的成功适应，进一步实现对未知反应的优化，即硼酸的电化学氯化反应。先是设想了一种阳极耦合电解机制，其中芳基硼酸的阳极氧化会产生芳基自由基42，然后芳基自由基42可以被持久性氯原子源拦截，如[MnIII]−Cl。利用HTe−Chem是用来确定反应的重要设计参数来优化氯化反应，同时最小化有害的副反应。在进行了一部分设计优化反应之后，对其他各种参数进行了额外的优化，如催化剂，应用电荷等。最后结果表明，初始机制设计采用Mn催化剂是不必要的，亲电氯化剂可以通过阳极氧化直接产生，同时这一策略加速了筛选试验的快速发展。

（4）电化学C−C偶联反应：如下图反应过程所示，直接阴极电解采用ECEC机制，其中酮的阴极还原生成酮基(14)。这个酮基与烯烃(15)结合形成C−C键，生成的以C为中心的自由基进一步还原和质子化，生成C−C偶联产物。与这一过程类似的报道中，通过氧化C - H/C - H耦合，得到了有价值的二芳基甲烷19，氢是唯一的副产物。在这个转化过程中，收敛的配对电解产生一对对醌甲基亲核试剂(通过ECE氧化17)和六氟异丙氧基亲核试剂。这些中间体相互反应生成六氟苄醚异丙基醚20。在同一罐内的后续操作中，醚在三氟乙酸的存在下与富电子的芳烃18发生取代。而这一过程刚发现时的报告显示，硼掺杂金刚石(BDD)电极促进了最佳的反应性。具有创新点的是，HTe - Chem筛选使得在17.5 μmol尺度上进一步改进了该方法，并使用更便宜的石墨电极获得了定量收率的耦合产物。

（5）库合成：除了反应开发和优化外，HTe - Chem反应器的使用还提供了快速生成24个化合物库的能力。这种能力对制药工业使用电化学方法合成并行文库有很大的意义。实验利用在还原条件下通过亚胺氯化物与氰吡啶偶联合成24个受阻伯胺来证明这种能力。阴极偶联电解的关键步骤是α氨基自由基(21a ~ 21d阴极还原)与氰吡啶自由基(22 ~ 27质子偶联阴极还原)之间的自由基偶联。随后失去一个质子和氰化物，得到22a ~ 27d的受阻胺。为了将最初报道的1 mmol尺度的过程转化为μmol尺度，使用HTe−Chem反应器对施加的电流进行了筛选，最终的结果表明0.5 mA和2 F电荷对模型基质的耦合是最佳的，利用这一实验结果可以得到令人满意的分离收率。

五、结果讨论

本文报道了高通量24孔电合成反应器HTe−Chem的设计和应用。HTe - Chem设计用于并行筛选电化学相关参数，如电极材料、施加的电流或电压、电解质，以及传统的反应参数，如温度、溶剂和催化剂。实验结果证明，使用这种HTE反应器可以快速优化反应，并补充现有的标准化电化学系统。这是一种新的技术，这项技术可以为电化学，有机电化学，光电催化领域提供了一个在设备设计上的新思路。

转自：“科研一席话”微信公众号

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