拓展PARP抑制剂的生物标志物

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题目：A phase II study of talazoparib monotherapy in patients with wild-type BRCA1 and BRCA2 with a mutation in other homologous recombination genes

期刊：Nature Cancer

IF：23.177

发表时间：2022年10月17日

通讯作者单位：德克萨斯大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-022-00439-1

主要内容：

基因组不稳定性是癌症的一个标志，通常由肿瘤细胞中DNA修复能力的改变而形成。同源重组缺陷（HRD）是一种表型，与肿瘤细胞不能以无错误的方式修复DNA双链断裂有关，这是由参与HR的基因功能丧失引起的。BRCA1和BRCA2是癌症中最经常改变的HR基因，这些基因的种系突变使肿瘤对增加DNA双链断裂的药物敏感。在过去十年中，PARPi的临床试验改变了携带生殖系BRCA1/2突变（gBRCA1/2m）的癌症的治疗格局，特别是卵巢癌、前列腺癌和转移性乳腺癌（MBC）。两种PARPi，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗gBRCA1/2m HER2阴性MBC，与化疗相比，无进展生存期（PFS）提高了3个月2,3 - 在EMBRACA3试验中，塔拉唑帕里作为单药的中位PFS是8.6个月，而标准化疗是5.6个月。

重要的是，HRD并不局限于gBRCA1/2m的肿瘤，它可能是由参与HR途径的其他基因的种系、体细胞或表观遗传学改变导致的基因组不稳定性。因此，已经开发了识别PARPi疗效的预测性生物标志物的检测方法，包括：（1）生殖系或（2）HR基因的体细胞测序；（3）检测肿瘤基因组中HRD的标志性遗传特征或 "疤痕"；以及（4）测量肿瘤细胞中HRD功能 "活 "状态的研究方法。最近，结合这些检测方法的临床试验已经开始，以确定gBRCA1/2携带者以外的患者，这些患者的癌症可能对PARPi敏感。到目前为止，不同类型的肿瘤结果各不相同--奥拉帕尼和尼拉帕尼在HRD卵巢癌中已被证明有很大的生存率提高，无论造成HRD的分子机制如何，奥拉帕尼已被批准用于具有任何种系或体细胞HRD基因突变的转移性阉割性前列腺癌的患者。然而，在乳腺癌中，除了gBRCA1/2m癌症外，PARPi活性的信号传递也很有限。在《自然-癌症》杂志中，Gruber等人报告了名为 "Talazoparib Beyond BRCA "的试验的临床影响结果，该试验评估了PARPi talazoparib在MBC或其他非乳腺转移性癌症以及除BRCA1或BRCA2外的任何HR基因的种系或体细胞突变的罕见患者中的活性。客观反应几乎只在接受乳腺癌和gPALB2m治疗的患者中观察到。这些临床结果使我们有理由考虑将PARPi作为HER2阴性MBC与gPALB2m的有效治疗选择。

Gruber等人进行了一项单中心2期研究，有两个平行队列，这里报告了B6队列中20名患者的结果。其中13名患者为转移性或复发性HER2阴性乳腺癌，7名患者为转移性非乳腺癌（胰腺、结肠、子宫、睾丸或腮腺癌）。所有患者都曾因其转移性疾病接受过预处理，并根据次世代测序在预定的HR DNA修复基因列表中检测到的非BRCA1/2种系或体系致病变体而入选。Talazoparib Beyond BRCA试验的主要终点是报告客观反应率（ORR），目标ORR至少为30%。当考虑到所有纳入的患者时，这个ORR并没有达到，而反应主要是在那些乳腺癌患者中观察到的。更具体地说，在报告的四个客观反应中，有三个是在五个MBC和gPALB2m患者中观察到的。gPALB2m携带者的中位PFS为6.9个月，与PARPi试验中gBRCA1/2m MBC患者的疗效一致。唯一对talazoparib有反应但没有gPALB2m的患者，其MBC同时有三个HR改变的基因：gCHEK2、gFANCA和gPTEN。除了这些肿瘤反应外，其他HR突变的患者如gCHEK2、gATM、sPTEN和sATR也有持续疾病稳定的报道。本研究中，talazoparib单药治疗的安全性是可控的，与之前该药的试验相似。

作者在对其队列的辅助分析中进一步支持gPALB2m作为PARPi敏感性的潜在生物标志物。首先，对肿瘤组织进行测序后发现，在包括PALB2在内的一些与HR相关的基因中，经常出现杂合性缺失和/或第二次突变，表明有双亲激活，这与看守肿瘤抑制基因的双击模型是一致的。Gruber等人也提议利用来自血浆细胞无DNA全外显子组测序的拷贝数谱得出HRD评分，这可能与对他拉唑帕里反应的持续时间有关。他们还利用从肿瘤和血浆全外显子组测序中收集的所有变体进行了新的突变特征分析，并确定了一个主要在gPALB2m患者中观察到的特征。

这项试验证明了talazoparib对gPALB2m的MBC患者的疗效。这一结果与TBCRC-048期研究相吻合，该研究是用奥拉帕尼进行的。在TBCRC-048研究中，奥拉帕尼作为单药给27名非BRCA1/2 HR相关基因的种系突变患者使用，在第二组中给27名HR相关基因包括BRCA1/2的体细胞突变患者使用。反应率分别为33%和31%，仅在gPALB2m患者中观察到确认的肿瘤反应。Talazoparib Beyond BRCA试验和TBCRC-048研究中用两种不同的PARPi获得的高度一致的疗效信号，有可能导致修订评估基因突变可操作性的临床尺度，MBC中的gPALB2m可能从ESCAT的 "四级 "目标重新分类。此外，PARPi用于治疗gPALB2相关的乳腺癌，目前正在讨论MBC治疗指南，有的意见是肯定的（如第六届晚期乳腺癌共识会议），有的意见是不确定的（美国临床肿瘤学会（ASCO）指南2022）。其他个性化治疗试验，如MOSTplus-Olaparib（NCT02029001），可能会进一步加强目前的证据。当然，应该寻求监管部门对gPALB2患者的PARPi的正式批准，尤其是在许多国家，这是药物报销的强制性规定。然而，批准可能需要一个专门的、甚至可能是随机的试验，由于gPALB2m MBC的罕见性和已经实施的PARPi标签外使用，这将是一个挑战。

随着gPALB2m加入MBC可操作突变的短名单，许多问题仍未解决。第一系列的问题涉及到对当前筛查和测试程序的影响，以找到可能受益于PARPi的HER2阴性MBC患者。gPALB2m的罕见性支持将乳腺癌组织测序作为初始测试，使用基于多基因小组的检测方法，如果检测到体细胞变异，再进行种系确认。在被诊断为gPALB2m的MBC患者中，进一步对肿瘤基因组进行分子分析，调查第二等位基因的丢失或存在HRD的遗传疤痕（使用Gruber等人使用的MyChoiceCDX或其他通过浅层全基因组测序12量化大尺度状态转换的工具）的效用仍有待确定。迄今为止，通过基因组疤痕或功能检测对HRD的表型评估在MBC临床管理中的作用很小，但它对探索BRCA1/2和PALB2中意义不明的变体可能很有价值，甚至在HR基因中存在低倾向性种系突变的患者中区分散发性癌症和遗传性癌症。未来的发展还可能通过数字病理学和人工智能使自动HRD筛查多样化，正如已经调查过的BRCA1/2m。未来调查的另一个领域是按肿瘤类型确定PARPi的活性谱。目前的报告，包括Gruber等人的报告，表明不同的HR相关基因的突变对PARPi的反应是不同的。对于某些基因，如ATM或CHEK2，PARPi的无效性可能是由于其突变导致的HRD表型的缺乏，而与PARPi具有不同分子机制的ATR抑制剂等药物正在这方面进行研究。为了了解这些发现的临床相关性程度，确定gPALB2m是否与对基于铂金的化疗的敏感性相关，或者最近批准的olaparib用于高复发风险的gBRCA1/2m乳腺癌的辅助治疗是否可以外推到gPALB2m携带者身上，也是很有意思的。gPALB2m作为PARPi与其他药物（如免疫疗法药物）联合使用的生物标志物的潜力，也将是有价值的探索。尽管这些问题的解决需要一些时间，但它们可能会对gPALB2m携带者的生存产生巨大的影响。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00439-1

转自：“医学科研小坑”微信公众号

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