浙大学报：脊椎动物神经管背-腹图式形成中形态素的调控作用综述

浙江大学刘聪、徐鹏飞作者在《浙江大学学报（农业与生命科学版）》第48卷第5期发文《脊椎动物神经管背-腹图式形成中形态素的调控作用综述》，本文系统总结了不同模式生物神经管发育的相关研究，着重综述了BMP和Shh这2种形态素在脊椎动物神经管背-腹图式形成中的重要作用，总结了神经管类器官培养的最新进展，并探讨了其未来发展策略。

基金资助: 国家重点研发计划项目(2018YFC1003203)

中文摘要

脊椎动物中枢神经系统的形成依赖于胚胎早期神经管前-后、背-腹等图式的正确建立和后期细胞分化的精细调控。在神经管形成过程中，其前体细胞受到形态素浓度梯度的调控，沿着身体背-腹轴方向呈有规律的排列，其中最重要的2种形态素是骨形成蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）和音猬因子（Sonic hedgehog, Shh）。从顶板分泌的BMP和从底板分泌的Shh在神经管中形成反向平行的浓度梯度，神经前体细胞在这些形态素的作用下获得其位置信息并逐渐决定其分化命运。本文系统总结了不同模式生物神经管发育的相关研究，着重综述了BMP和Shh这2种形态素在脊椎动物神经管背-腹图式形成中的重要作用。此外，对神经系统在体内发育机制的更深理解可为体外构建神经管类器官提供指导，因此，在本综述的最后，我们总结了神经管类器官培养的最新进展，并探讨了其未来发展策略。

关键词

形态素;  神经管发育;  骨形成蛋白;  音猬因子;  类器官

本文引用格式

刘聪,徐鹏飞. 脊椎动物神经管背-腹图式形成中形态素的调控作用综述[J]. 浙江大学学报（农业与生命科学版）, 2022, 48(5): 543-556.

Cong LIU,Pengfei XU. Review on regulatory role of morphogens in the formation of dorsal-ventral pattern of vertebrate neural tube. Journal of Zhejiang University (Agriculture and Life Sciences), 2022, 48(5): 543-556.

精选导读

早在19世纪末，Hans DRIESCH发现从海胆胚胎中分离的2个细胞可以发育成尺寸较小但结构完整的海胆胚胎，由此认为在早期发育的胚胎中存在能够指定每个细胞位置的坐标系统。1969年，WOLPERT构建了“法国国旗”模型，首次提出了胚胎发育过程中存在位置信息的概念，同时，该模型从分子水平上揭示了一种介导细胞位置调控和图式形成的信号，这种信号（形态素）能够通过给予位置信息来调控细胞命运，并进一步驱动大范围的形态发生。目前的研究对形态素已经有了一定的了解：形态素从局部组织分泌，通过扩散等方式形成浓度梯度，细胞响应不同浓度的形态素并被诱导表达相应的下游基因，从而进一步调控细胞命运的决定及其空间排布；同时，形态素下游的信号也可进一步通过调控细胞增殖、分化和迁移等过程来调控不同细胞群之间边界的形成。

部分图表

结论

本综述主要总结了2个关键的形态素（BMP和Shh）在脊椎动物神经管背-腹图式形成过程中的作用。在神经管形成过程中，位于神经管最背侧区域的顶板分泌的BMP及位于腹侧的脊索和底板分泌的Shh形成反平行浓度梯度，以诱导背-腹图式的形成。Shh可以通过分泌、扩散和降解的不同调控机制形成腹-背浓度梯度，而BMP的背-腹浓度梯度的形成和维持方式尚待确定。建立浓度梯度后，这2个形态素都可以通过时空调节机制和相应的信号转导途径进一步调控细胞命运。近年来，越来越多的体内研究揭示了形态素浓度梯度在器官发生中的作用，并被逐步应用于构建类器官的研究中。

然而，要真正通过构建形态素浓度梯度模仿生物体发育过程并进行深入研究仍然存在一些挑战。第一，基于当前的技术，在特定时间和特定位置直接测量体内形态素的绝对浓度非常困难；第二，要在体外建立适当的形态素浓度梯度，不仅要考虑形态素的产生，还要考虑其扩散和降解；第三，由自组织产生的极高局部浓度极大地增加了形态素浓度梯度的复杂性；第四，由于细胞图式的产生不仅依赖于形态素的空间调节，还与暴露于形态素的时间相关，因此，对细胞的诱导时间需要精确控制；第五，对于某些形态素（如BMP），图式的诱导可能依赖于由不同配体组合成的二聚体，并且对于不同的二聚体，其功能是否依赖于浓度梯度仍有待验证。但我们相信，利用形态素浓度梯度并结合三维打印等生物工程方法是指导胚胎干细胞或诱导多能干细胞在体外产生具有正确结构和功能的类器官的最有前景的策略，克服这些挑战必将大力推动整个发育生物学和再生医学的发展。

本文转自“浙大学报农业与生命科学版“

转自：“解说科研项目”微信公众号

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